首发精神分裂症患者治疗前后血清脑源性神经营养因子的变化

段惠峰，甘景梨，连亚军，史振娟，高存友，高延伦，张 毅

（1.郑州大学第一附属医院神经内科，河南郑州 450052；2.解放军第九十一中心医院精神科，全军精神疾病防治研究所，河南焦作 454000）

◇临床研究◇

首发精神分裂症患者治疗前后血清脑源性神经营养因子的变化

段惠峰1，2，甘景梨2，连亚军1，史振娟2，高存友2，高延伦1，张 毅1

（1.郑州大学第一附属医院神经内科，河南郑州 450052；2.解放军第九十一中心医院精神科，全军精神疾病防治研究所，河南焦作 454000）

目的探讨精神分裂症首发未服药患者血清脑源性神经营养因子（BDNF）的特点及其与临床疗效的关系。方法研究组39例患者，符合DSM-Ⅳ中精神分裂症的诊断标准，首次发病未进行过药物治疗，均给予单一非典型抗精神病药物治疗6周，治疗前、治疗6周末完成阳性和阴性症状量表（PANSS）评估和BDNF含量测定。健康对照30例，入组时完成血清BDNF含量测定。结果研究组血清BDNF含量治疗前、后分别为（6.82±2.15）μg/L、（8.16± 2.84）μg/L，治疗后高于治疗前，差异有统计学意义（t=2.349，P=0.021），但均低于对照组的（11.6±3.32）μg/L，差异有统计学意义（t=7.239，P＜0.001；t=4.634，P＜0.001）。与治疗前比较，治疗后患者的PANSS总分、阳性症状评分、阴性症状评分及一般精神病理评分均下降，差异有统计学意义（t=6.164，P＜0.001；t=4.520，P＜0.001；t= 4.132，P＜0.001；t=5.142，P＜0.001）。治疗前血清BDNF含量与PANSS总评分减分率、阴性症状评分减分率呈正相关（r=0.348、0.351，P均＜0.05），与阳性症状分减分率、一般精神病理评分减分率及病程无相关性（r=0.204、0.186、-0.058，P均＞0.05）；治疗前后的血清BDNF含量变化值与病程呈负相关（r=-0.345，P＜0.05），与PANSS总评分及各因子评分的减分率均无相关性（r=0.036-0.174，P＞0.05）。结论精神分裂症首发未服药患者的血清BDNF含量低于正常人，治疗后血清BDNF可提高；治疗前的含量可能作为预测药物疗效的指标之一。

精神分裂症；脑源性神经营养因子；血清

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）对大脑的突触传递、突触可塑性及神经元的生存、发育、分化及修复等作用重大［1］，其可能在精神分裂症的发生发展过程中扮演重要的角色。有研究指出，首发未服药的精神疾病患者脑BDNF浓度与血浆BDNF浓度存在正相关［2］，血液中BDNF浓度可以反映脑中BDNF的水平［3］。研究发现，精神分裂症患者血液BDNF浓度均低于正常人［4-7］，但血清BDNF浓度与精神症状严重程度之间相关性的研究结果仍存在差异［4］。横断面研究发现，初次发病或停服抗精神病药物1个月以上的患者血清BDNF浓度与PANSS总分无相关性［8］。也有研究发现，首发未服药患者或慢性患者血清BDNF浓度与疾病的严重程度呈负相关［9-10］。目前，关于血清BDNF浓度变化与临床疗效之间的相关性研究较少。本研究以首发未服药的精神分裂症患者为研究对象，探讨血清BDNF浓度变化与临床疗效的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 研究组 为2012年9月～2014年3月于全军精神疾病防治研究所住院的患者。入组标准：①符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th Edition，DSM-IV）精神分裂症的诊断标准；②首次发病，病程＜2年，未接受过抗精神病药物治疗；③入组时阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）评分≥60分；④年龄18～45岁，右利手。排除标准：①与轴I其他重性精神障碍共病；②伴有严重躯体疾病，如心、肝、肾等疾患及内分泌疾病；③药物或酒精依赖，物质滥用；④精神发育迟滞；⑤近8周服用免疫调节剂者。

共入组患者39例，其中男24例，女15例，年龄18～41（26.2±7.1）岁，受教育年限8～18（10.8± 3.4）年，病程7～18（9.6±2.5）月；均单一服用非典型抗精神病药物，其中服用利培酮片16例，富马酸喹硫平片10例，阿立哌唑口腔崩解片13例。

1.1.2 对照组 为本院附近社区的居民及学生，自愿参加本研究，右利手，配合检查；使用DSM-Ⅳ-TR轴I障碍临床定式检查（SCID评定表）排除精神障碍病史和精神障碍阳性家族史；无严重躯体疾病，如心、肝、肾等疾患及内分泌疾病；无精神活性物质使用史。共30名，其中男18名，女12名；年龄18～44（27.2 ±7.6）岁；受教育年限9～19（11.6±3.5）年。

两组间性别、年龄、受教育年限等差异均无统计学意义（P＞0.05）。研究得到解放军第九十一中心医院伦理委员会批准，所有受检者和（或）其监护人均对本研究知情，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 药物治疗 所有患者接受单一非典型抗精神病药物治疗6周，如利培酮片、富马酸喹硫平片、阿立哌唑口腔崩解片等。由主治医生严格按照诊疗规范，根据临床情况适时调整药物剂量，保证研究结束时使用稳定的药物剂量不少于2周。若患者出现明显的药物副反应，给予积极的单次对症处理。

1.2.2 临床评估 由经过培训不参加本课题的2名主治医师使用PANSS，在治疗前、6周末共同评估患者精神症状，评估前进行一致性检验，数据应用2名医师测量的算术平均数。以减分率作为临床疗效评估指标，减分率=（治疗前评分—治疗后评分）/治疗前评分×100%，有效：≥25%，无效：＜25%。

1.2.3 BDNF检测 研究对象在治疗前和6周末经10～12 h禁食，早晨7：00～8：00取空腹静脉血5 m L，放置于4℃冰箱保存4 h，充分凝固后离心（3 000 g，10 min），分离血清，并于-20℃冰箱保存待测。所有样本由同一位检验技师用酶联免疫吸附法（ELSIA）检测BDNF，对每一个样本均采取双点测定，取平均值。试剂盒由上海科信生物科技有限公司提供，其检测的灵敏度最小值为0.1μg/L，测定过程严格按说明书进行操作。

1.3 统计学处理采用SPSS 16.0进行统计分析。构成比比较采用χ2检验，计量资料的描述采用均数±标准差表示，分别采用组间独立样本t检验、组内配对t检验，采用Pearson相关分析方法进行相关性分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结 果

2.1 研究组治疗前后PANSS评分的比较与治疗前比较，治疗后患者的PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分及一般精神病理分均下降，差异有统计学意义（P＜0.001，表1）。

表1 研究组治疗前后PANSS评分的比较Tab.1 Comparison of PANSS in study group before and after treatment（n=39，）

表1 研究组治疗前后PANSS评分的比较Tab.1 Comparison of PANSS in study group before and after treatment（n=39，）

PANSS：阳性和阴性症状量表（下同）。

2.2 研究组与对照组血清BDNF浓度的比较研究组男性与女性患者治疗前血清BDNF质量浓度分别为（6.80±2.08）μg/L、（6.85±2.15）μg/L，差异无统计学意义（t=0.072，P=0.943）。研究组血清BDNF质量浓度治疗前、后分别为（6.82±2.15）μg/L、（8.16±2.84）μg/L，治疗后高于治疗前，差异有统计学意义（t=2.349，P=0.021），但均低于对照组的（11.6±3.32）μg/L，差异有统计学意义（t=7.239，P＜0.001；t=4.634，P＜0.001）。

2.3 研究组不同疗效的血清BDNF浓度的比较以PANSS总分减分率评估临床疗效，治疗6周有效31例（有效组），无效8例（无效组）。有效组治疗后血清BDNF浓度高于治疗前，差异有统计学意义（t= 2.067，P=0.043），无效组治疗前后比较，差异无统计学意义（t=1.326，P=0.206）；与无效组比较，有效组血清BDNF浓度治疗前、治疗后及治疗变化值差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 研究组不同疗效的血清BDNF浓度的比较Tab.2 Comparison of BDNF levels between different therapeutic effects in study group（，μg/L）

表2 研究组不同疗效的血清BDNF浓度的比较Tab.2 Comparison of BDNF levels between different therapeutic effects in study group（，μg/L）

2.4 研究组血清BDNF浓度的相关分析相关分析发现，治疗前的血清BDNF浓度与PANSS总分减分率、阴性症状分减分率存在正相关（r=0.348、0.351，P均＜0.05），与阳性症状分减分率、一般精神病理分减分率无相关性（r=0.204、0.186，P均＞0.05），与病程也无相关性（r=-0.058，P＞0.05）。

治疗前后的血清BDNF浓度变化值与病程负相关（r=-0.345，P＜0.05），与PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分及一般精神病理分的减分率均无相关性（r=0.038～0.186，P＞0.05，表3）。

表3 研究组血清BDNF浓度与PANSS评分减分率及病程的相关分析Tab.3 Correlation analysis of serum BDNF levels with PANSS score reduction and duration of disease in study group（r）

3 讨 论

本研究发现，首发未服药的精神分裂症患者血清BDNF浓度低于正常人，不同性别患者间浓度无明显差异，与既往对首发患者和慢性患者的研究结果一致［4-7］。BDNF在神经元生长、分化、促进神经元存活与损伤后修复等过程中起重要作用［11］，低浓度对大脑正常功能的维持不利。BDNF对于维持正常的神经生理功能有重要的作用，不足或功能失调可能导致受损神经细胞无法及时修复，BDNF浓度的升高对于疾病朝着好的方向发展意义重大［12］。

本研究发现，经过单一非典型抗精神病药物治疗6周的患者，PANSS总评分及各因子评分均下降，精神症状减轻；治疗前的BDNF浓度与PANSS总评分减分率、阴性症状评分减分率存在正相关，与阳性症状减分率、一般精神病理评分减分率无相关性。陈大春等［13］对首发未服药和用药时间小于14 d的患者研究发现，在血清高BDNF浓度组，BDNF浓度与治疗前后PANSS总评分减分值、阴性症状评分减分值呈正相关，支持本研究结果。对治疗有效患者的研究也发现，治疗前可能存在相对高的BDNF浓度，说明治疗前血清BDNF浓度越高，经过抗精神病药物治疗后精神症状改善越明显，尤其是阴性症状的改善越显著。分析可能与血清BDNF在高浓度状态下，神经元变性凋亡相对较少，仍具有良好的神经营养作用，对药物治疗能起到快速应答有关。提示，治疗前的血清BDNF浓度对患者精神症状的临床转归有一定的预测作用，尤其是预测阴性症状的转归，治疗前期浓度越高，经有效治疗阴性症状的改善程度越大。

张卫华等［14］研究发现，精神分裂症患者的血浆BDNF浓度与病程呈负相关。而本研究发现，患者治疗前的血清BDNF浓度与病程无相关性。分析很可能与研究对象存在较大差异有关。本研究中入组对象均为首次发作且未进行过药物治疗的患者，病程7～18个月，而张卫华等［14］研究48例精神分裂症中包含接受过治疗的17例患者，且病程为1个月至25年。血清BDNF浓度与病程间的相关性仍需进一步研究。本研究还发现，治疗前后的血清BDNF浓度变化值与病程呈负相关，说明病程越短，经有效治疗血清BDNF浓度的增加越多，早期进行有效的干预治疗可能更好地调整血清BDNF浓度。本研究还发现，治疗前后的血清BDNF浓度变化值与PANSS总分及各因子评分的减分率不存在相关性，提示血清BDNF浓度变化不能直接用来评估临床疗效。对不同疗效患者的研究也发现，治疗有效和无效的患者BDNF浓度治疗变化值并无差异，进一步说明不能以其浓度的改变程度作为疗效评估的指标。

综上所述，精神分裂症首发未服药患者的血清BDNF治疗前的浓度可能作为预测药物疗效的指标之一。本研究尚存在一些不足：首先，抗精神病药物治疗6周，周期较短，血清BDNF浓度的改变可能尚未完全表现出来；其次，入组对象均为未经抗精神病药物治疗的首发患者，病程普遍较短，不利于研究病程因素；此外，患者服用不同的抗精神病药物，各药物组样本量较小，未充分分析不同药物间的异同。精神分裂症患者血清BDNF浓度的治疗变化特点及其与临床疗效之间的关系仍有待进一步研究。

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（编辑 卓选鹏）

Effects of atypical antipsychotics on first-episode antipsychotic-naïve schizophrenia：brain-derived neurotrophic factor study

DUAN Hui-feng1，2，GAN Jing-li1，LIAN Ya-jun2，SHI Zhen-juan2，GAO Cun-you2，GAO Yan-lun1，ZHANG Yi1
（1.Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052；2.Department of Psychiatry，Mental Diseases Prevention and Treatment Institute of Chinese PLA/PLA 91st Central Hospital，Jiaozuo 454000，China）

ObjectiveTo evaluate the ef fects of 6-week atypical antipsychotics treatment on serum brainderived neurotrophic factor（BDNF）level，and the correlation between BDNF level and clinical efficiency in firstepisode antipsychotic-naïve schizophrenia.MethodsWe recruited 39 hospitalized patients with first-episode antipsychotic-naïve schizophrenia that met with Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders—4th Edition（DSM-IV）.Both Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS）and the level of serum BDNF were measured before and after 6 weeks'treatment with atypical antipsychotics.We also studied 30 healthy controls.Serum BDNF was assayed at baseline.ResultsPre-treatment BDNF level was significantly lower in the schizophrenic patients than in the controls［（6.82±2.15）μg/L vs.（11.6±3.32）μg/L，t=7.239，P＜0.001］.Although BDNF level increased with treatment（t=2.349，P=0.021）in the schizophrenics，post-treatment BDNF level was still lower than in the normal controls（t=4.634，P＜0.001）.After 6 weeks'treatment for schizophrenia，the total score ofPANSS，the scores of positive and negative symptoms，and the score of general psychopathology scale were all decreased（t=6.164，P＜0.001；t=4.520，P＜0.001；t=4.132，P＜0.001；t=5.142，P＜0.001）.Pretreatment BDNF levels were directly correlated not only with the rate of decreased PANSS total score（r=0.348，P＜0.05），but also with the rate of decreased negative symptoms score（r=0.351，P＜0.05）.However，pretreatment BDNF levels were not correlated with improved positive symptoms，general psychopathology（r=0.204，0.186，P＞0.05），or duration of illness（r=-0.058，P＞0.05）.Changes in BDNF levels with treatment were correlated with the duration of illness（r=-0.345，P＜0.05），but not with psychiatric improvement（r=0.036-0.174，P＞0.05）.ConclusionBDNF level is significantly lower in patients with first-episode antipsychotic-naïve schizophrenia than in normal controls.It could be improved by using antipsychotics.Higher pre-treatment BDNF level may predict better response to antipsychotics.

schizophrenia；brain-derived neurotrophic factor（BDNF）；serum

R89

A

10.7652/jdyxb201506018

2014-12-04

2015-01-30

全军医学科研计划项目（No.CWS12J071）

Supported by the Medical Research Program of PLA（No.CWS12J071）

连亚军.E-mail：lixiang1110@sohu.com

优先出版：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20150929.0837.004.html（2015-09-29）