用于治疗2-型糖尿病的含氟药物西格列汀的合成方法与研究进展

吕太勇 罗源军 刘 波 钟新平 李 斌 张建新

(中昊晨光化工研究院有限公司，四川 自贡643201)

用于治疗2-型糖尿病的含氟药物西格列汀的合成方法与研究进展

吕太勇 罗源军 刘 波 钟新平 李 斌 张建新

(中昊晨光化工研究院有限公司，四川 自贡643201)

氟具有极强的电负性和氧化性，化合物经氟取代后可获得截然不同的化学/立体化学效果。综述了近年来用于治疗2-型糖尿病药物西格列汀的各种合成工艺进展，对其合成工艺的优缺点进行了分析，并对西格列汀新的合成工艺进行了展望。

含氟药物；西格列汀；合成工艺；进展

0 前言

从氟在元素周期表上的位置可以看出氟具有一定的极限性能，特别是极强的电负性和氧化性。20世纪50年代以前，在天然产物分子中引入氟原子是非常困难的。在生物体中，氟难以采用其他卤族元素的自由基机理进行卤化反应，该类反应不仅难以引发，而且不易控制立体/化学选择性。但是在1953年，Fried和Sabo发现氟取代后的氟氢可的松的活性比氢代可的松要强一个数量级[1]。几年后，Heidelberger等人发现5-氟尿嘧啶(5-FU)通过抑制胸苷酸合成酶能获得良好的抗肿瘤活性[2]。1970年市场上只有2%的含氟药物，到2013年则增加到了25%。通过调节胆固醇和甘油三酯水平来预防心脏病和心肌梗塞的阿托伐他汀(立普妥)在2008年成为全球最畅销药，市值达到5.9亿美元。值得注意的是，在当今市场上销售最好的5种药物中就有3种是含氟药物。无数的例子证明，化合物经氟取代后可获得截然不同的化学/立体化学效果。

西格列汀是药物捷诺维(Januvia)的活性成分，主要用于治疗2-型糖尿病[3-4]。西格列汀主要是通过竞争性抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)的蛋白水解活性而起作用[5]，DPP-4可以分解对食物响应的肠促胰岛素GLP-1和GIP[6]。而西格列汀可以通过抑制GLP-1和GIP失活来增加胰岛素的分泌，从而抑制胰高血糖素的释放，使体内血糖趋向正常水平。临床研究显示，西格列汀单药治疗能有效地控制2-型糖尿病患者在空腹和餐后状态下的血糖水平；能显著提高胰岛素释放和改善β细胞功能[7]。相比其他治疗糖尿病的药物，西格列汀不会引起低血糖、不存在乳酸中毒的风险及不会增加患者的体重。西格列汀联合大剂量胰岛素治疗2-型糖尿病，有利于患者血糖、血脂、BMI(体重指数)的控制，同时可以减少胰岛素用量，降低低血糖发生率[8]。西格列汀联合二甲双胍治疗2-型糖尿病(T2DM)，其疗效优于单用二甲双胍或西格列汀[9]。来自默克(Merck)的研究人员发现了西格列汀磷酸盐，并努力开启了对它的大规模工业生产[3-4]。正是由于西格列汀在治疗2-型糖尿病方面的优良性能，引起各国研究人员争相对其进行合成研究。

1 合成工艺

1.1 合成方法1

Hansen课题组从非手性β酮2开始，通过钌催化的不对称氢化在化合物中引入羟基形成不对称结构。随后羧酸化合物3在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下与BnONH2-HCl耦合形成中间体，经过水洗去除胺类副产物后在偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦(PPh3)存在条件下闭环形成化合物4，通过CH3OH/H2O体系进行重结晶可以得到纯度为99%的化合物4。值得注意的是，得到光学纯度化合物4是整个合成的关键步骤。紧接着用LiOH作碱在THF/H2O体系中将化合物4转变成化合物5，化合物5与事先合成的三唑7用EDC为偶联剂、N-甲基吗啡啉(NMM)为碱合成化合物6。最后经Pd/C氢化还原形成目标化合物1的磷酸盐。整条合成工艺总共8步，最终以52%的总收率获得产品，并且该方法曾为临床提供超过100 kg样品[10]，合成工艺如图1所示。

图1 合成方法1

1.2 合成方法2

2009年，Hansen课题组又重新改进了合成工艺。以2,3,5-三氟苯乙酸为原料，在化合物9、二异丙基乙基胺(i-Pr2NEt)和催化计量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在条件下，在CH3CN中生成丙二酸环(亚)异丙酯(Meldrum)加成物10。动力学研究显示，在这个反应过程中，为了防止化合物10分解成氧乙烯酮必须使用过量的i-Pr2NEt。经过与化合物7的盐酸盐进行反应，生成β-酮胺化合物11，虽然在这步化合物11可以通过结晶的方式分离出来，但是一锅法更受青睐。在生成化合物12的过程中，经过多次试验发现，在体系中加入CH3OH可以增加转化率又不降低反应速率。在这个反应过程中，加入NH4OAc与CH3OH在45 ℃进行反应，反应结束后冷却至0～5 ℃，化合物12便可以直接析出，经简单过滤就可以得到高纯度的白色晶体。最后经钌催化的非对称氢化得到化合物1，磷酸化后得到最终目标产物西格列汀磷酸盐[11]，合成工艺如图2所示。

图2 合成方法2

1.3 合成方法3

Steinhuebel课题组利用一锅法直接从化合物11合成了化合物1的磷酸盐，该课题组经过筛选采用钌作催化剂，经过氢化还原获得目标产物，同时发现加入pKa(酸度系数)≈2的酸能使反应很好地进行，最终选择5当量的水杨酸铵(NH4SA)后获得了最高96%的收率与99.5%的ee值(对映体过量)[12]，合成工艺如图3所示。

图3 合成方法3

1.4 合成方法4

虽然合成方法3的工艺非常简洁且具有效率性，但在最后一步采用过渡金属催化不对称氢化仍具有一定的弊端，比如需要专门的高压设备、需要去除过渡金属催化剂等。此外，在铑催化的不对称氢化过程中立体控制比较低，因而需要掺入额外的晶体来得到旋光纯的化合物1。为了克服这些弊端，Merck课题组发展了一种高效的生物转氨酶催化剂来催化化合物11转化成化合物1。该转氨酶经过计算机计算模拟后改变了27个突变位点，不仅包括催化位点同时也包括结合位点。经过优化后采用浓度为6 g/L的转氨酶在50%的二甲基亚砜(DMSO)中于40 ℃条件下可以将浓度为200 g/L的化合物11以92%的收率获得化合物1。该反应在多用途反应器中进行，可以避免因氢化反应而需高压设备的缺点[13]，合成工艺如图4所示。

图4 合成方法4

1.5 合成方法5

2012年，Davies为了更“绿色”的化学，发展了7步合成目标产物的方法。从商业可得的2,4,5-三氟苯甲醛出发，经维蒂希(Wittig)反应后产生一个具有几何异构体的中间物，再用4 M的HCl,1,4-二氧六环处理6 h，随后通过沃兹沃思-埃蒙斯(Wadsworth-Emmons)反应以74%的分离收率获得了化合物15。再与化合物14进行反应经柱层析获得化合物16，N-苄基-N-甲基苄基保护的B-氨基酯16在回流状态下用2.0 M的盐酸处理6 h后与三唑化合物7进行耦合生成化合物18，最后经钯催化的水解脱保护基团以96%的收率获得化合物1[14]，合成工艺如图5所示。

图5 合成方法5

1.6 合成方法6

最近，Bandichhor与Kozlowski课题组发展了一种廉价的均相还原系统来实现目标化合物的合成。该方案使用了可以大规模生产且价格低廉的手性胺(R)-(+)-苯乙胺为添加剂。首先，化合物11与(R)-(+)-苯乙胺在甲苯中与1.6当量的AcOH进行反应，获得了中间产物化合物20。在随后进行的还原过程中，发现用常规的NaBH4、NaB(OAc)3H或NaBH3CN均不能反应，于是猜想路易斯酸性还原剂或许可以允许内部的氢传递，于是将5～6当量的甲烷磺酸(MsOH)加入到2当量的NaBH4中原位生成B(MsO)2H，最终以71%的收率获得了化合物21。随后，采用10% Pd/C为催化剂在i-PrOH/H2O体系中，于65～70 ℃反应10 h，以88%的收率获得目标产物1[15]，合成工艺如图6所示。

图6 合成方法6

2 结论与展望

西格列汀单独使用能有效提高胰岛β细胞功能，降低糖化血红蛋白(HbA1c)，对体重影响轻微或无显著影响，且几乎无胃肠道反应和低血糖，联用时对HbA1c改善更为显著且耐受性良好。因此，各国科学家都在积极探索更有效的方法来合成此物质。

本文综述了近年来西格列汀的合成方法，其中Pd/C催化的方法虽然能大批量制备西格列汀，但需要昂贵的Pd催化剂，后处理也比较麻烦。采用生物酶法可以省去处理金属催化剂的步骤，但是价格昂贵。一锅法虽然能将多个底物同时加入分批进行反应，但仍采用金属催化剂，没有根本解决需要特殊设备的问题。希望本文介绍的方法能给科研工作者提供参考，提出更好的方案用于合成该类化合物，为治疗糖尿病提供更好的药物。

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Progress in Synthesis of Fluorine-Containing Drug Sitagliptin for Treating Type 2 Diabetes

Lü Taiyong, Luo Yuanjun, Liu Bo, Zhong Xinping, Li Bin, Zhang Jianxin

(Zhonghao Chenguang Research Institute of Chemical Industry Co., Ltd., Zigong 643201, China)

Fluorine possesses some extreme properties, in particular, ultimate electronegativity and oxidation potential. Therefore, substitution of trifluoromethyl for a methyl group or pentafluorophenyl for a phenyl group can lead to a dramatically different chemical/stereochemical outcome. This paper reviews the recent progress of various synthetic routes of sitagliptin for type 2 diabetes treatment. The advantages and disadvantages of those synthetic routes are described, and new synthetic routes are discussed.

fluorine-containing drug; sitagliptin; synthetic methods; progress

吕太勇(1979—)，男，工程师，主要从事含氟聚合物及精细化学品的研究开发工作。