2例胺碘酮致药物性间质性肺炎随访报告

刘 峰 黄华萍 李 羲 施蓉萍 刘 畅

·病例报告·

2例胺碘酮致药物性间质性肺炎随访报告

刘 峰 黄华萍 李 羲 施蓉萍 刘 畅

间质性肺炎； 胺碘酮； 随访

病历资料

患者1，女性，79岁，退休职工。住院号：176911。因“气促2月余”于2012年5月24日入院。患者2月余前因肩周炎及带状疱疹于外院住院，治疗期间出现气促，活动时明显，伴咳嗽，咳痰，胸闷。随后转入我院心内科治疗，气促无好转，经会诊转入我科。既往有高血压病史8年、冠状动脉粥样硬化性心脏病史6年，口服胺碘酮片0.2 g Qd 6年，于入院前2个月停用。查体：T 36.5 ℃，P 75次/min，R 20次/min，BP 150/60 mmHg。神志清楚。口唇无发绀。双肺呼吸音清，双下肺可闻及湿啰音，未闻及哮鸣音。心界向左扩大，心率75次/min，律齐，主动脉瓣听诊区及主动脉瓣第二听诊区可闻及收缩期2/6级杂音。其余检查(-)。辅助检查：血常规、血生化、BNP正常。血气分析：pH 7.417，PaCO237 mmHg，PaO272 mmHg(未吸氧)，HCO3-23.1 mmol/L。肺功能：弥散功能轻度下降。胸部CT：双肺散在磨玻璃影，双肺胸膜下多个小结节影，大小约2～3 mm(图1)。诊断：胺碘酮致药物性间质性肺炎。给予泼尼松片60 mg QM按1 mg/(kg·d)口服，乙酰半胱氨酸抗氧化治疗。10 d后咳嗽、咳痰减少，无气促，于2012年6月4日办理出院。院外继续口服泼尼松片，继续该方案治疗共3个月，然后泼尼松每周减5 mg直至停药，总疗程半年，复查胸CT双肺磨玻璃影吸收。随访至今，患者无气促，无咳嗽及咳痰。

图1 双肺散在磨玻璃影

图2 双肺散在小结节影、磨玻璃影、片絮状影，小叶间隔增厚

图3 双肺斑片状影较前增多

患者2，女性，73岁，退休职工。住院号：241929。因“咳嗽、咳痰伴气促3个月，加重10 d”于2013年 10月20日住院。患者3个月前受凉后出现咳嗽，咳少许白痰，伴气促，多次于外院住院，诊断肺部感染，给予多种抗生素抗感染治疗，气促逐渐加重，随后转入我院。既往有高血压病、高血压性心脏病、心房纤颤病史10余年，口服胺碘酮片 0.2 g 隔日一次 9年。查体：T 36.6 ℃，P 84次/min，R 20次/min，BP 140/70 mmHg。神志清楚，慢性病容，精神差。口唇无发绀，双肺呼吸音清，左下肺可闻及少许捻发音，双肺未闻及干性性啰音。心界不大，心率84次/min，律齐，无杂音。其余检查(-)。辅助检查：血常规：WBC 5.99×109/L，N 82.6%。血气分析：pH 7.48，PaCO240 mmHg，PaO261 mmHg(未吸氧)，HCO3-28.8 mmol/L。胸部CT示双肺散在小结节影，部分呈串珠隔样征，双肺散在斑片渗出病灶，小叶间隔增厚，肺动脉高压(图2)。经电子支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy, TBLB)示：肺组织局部支气管黏膜上皮轻-中度异型增生，肺泡腔内较多泡沫细胞聚集，肺间隔血管充血，少量淋巴细胞浸润。诊断：胺碘酮致药物性间质性肺炎。于2013年 10月31日停用胺碘酮片，给予甲泼尼龙针40 mg Qd，3 d后患者气促减轻，改口服泼尼松片 50 mg QM按1 mg/(kg·d)，于11月4日出院，院外继续该方案治疗。11月26日因气促加重再次入院。查体：T 36.6 ℃，P 84次/min，R 22次/min，BP 140/80 mmHg。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音，双肺可闻及干啰音。辅助检查：血常规：WBC 15.31×109/L，N 94.0%。血气分析：pH 7.472, PaCO241 mmHg，PaO259 mmHg(吸氧2 L/min)，HCO3-29.5 mmol/L。胸部CT：双下肺斑片渗出病灶较前增多(图3)。病情加重，分析其原因：①胺碘酮致引起的细胞毒性损伤在继续；②合并肺部感染。给予美罗培南针1.0， Q 8 h抗感染，同时予以甲泼尼龙针 80 mg qd，氨溴索针60 mg bid，气促呈进行性加重，12月9日血气分析：pH 7.407, PaCO255 mmHg，PaO276 mmHg(吸氧2 L/min)，HCO3-34.0 mmol/L，给予无创呼吸机辅助呼吸，无效，家属拒绝有创机械通气治疗，12月14日患者出现昏迷，PaCO274 mmHg，家属放弃治疗，出院。电话随访，患者于出院当天死亡。

讨 论

胺碘酮为富含碘的Ⅲ类抗心律失常药，是治疗心脏停搏幸存者和持续性单行性室速的最好药物之一，在临床上得到广泛应用，但其毒副作用发生率可高达80%。主要副作用有肺毒性、甲状腺毒性、肝功能异常及心脏毒性等，其中肺毒性是最严重的并发症，早期可引起胸膜炎、细支气管炎、肺炎，晚期引起肺纤维化甚至致死[1-6]。其可能机制为：①药物的直接毒性作用，胺碘酮及其代谢产物蓄积于肺泡Ⅱ型细胞的溶酶体中, 能阻断内源性磷脂循环, 从而引起磷脂在肺泡巨噬细胞和Ⅱ型上皮细胞的沉积纤维化，导致过敏性肺泡炎、肺间质或肺泡纤维化性肺炎及小支气管腔闭塞；②免疫反应，胺碘酮可能激活机体非特异性免疫反应，引起细胞毒性损伤[7]。胺碘酮肺毒性部分患者早期无预兆，起病隐匿，通常无咳嗽、呼吸困难、发热、体重减轻等特异症状，但肺血管内皮会出现结构和功能的改变[8]。胺碘酮的半衰期较长，约40～70 d，长期(2年以上)服用, 即使剂量控制在200 mg/d，仍有可能发生肺毒性。据文献报告，胺碘酮肺毒性一般发生在治疗后的几周甚至几年，平均发生时间18～24个月，因此，随着胺碘酮治疗周期的延长，肺毒性风险也将加大。多数患者停药数天后症状和体征即可部分缓解，然而完全缓解则需数月时间[9]。急性或亚急性病变时可加用糖皮质激素冲击治疗，然后序贯维持治疗，同时加用乙酰半胱氨酸抗氧化，直到临床症状、肺功能检测和影像学检查结果改善。

本组报告的2例患者，年龄相仿，预后却完全不同。患者1，使用胺碘酮片0.2 g 1次/d 6年，开始出现咳嗽，咳痰，气促症状便立即停用胺碘酮，胸部CT表现为磨玻璃影，给予泼尼松片60 mg口服，乙酰半胱氨酸抗氧化治疗3个月，然后泼尼松每周减5 mg直至停药，总疗程半年，患者痊愈。患者2，口服胺碘酮片0.2 g，隔日1次 9年，出现咳嗽，咳痰，气促症状被误诊肺部感染，直至3个月后明确诊断方停药，胸部CT表现为肺间质的改变，小叶间隔增厚，双肺散在小结节影，部分呈串珠隔样征，给予甲泼尼龙针40 mg 1次/d，iv，然后改强的松片50 mg QM按1 mg/(kg·d)口服，乙酰半胱氨酸抗氧化治疗，病情进展，虽经充分积极的治疗，最终死亡。复习历年文献，胺碘酮致药物性间质性肺炎患者，出现症状至停用胺碘酮的时间，在一个月以内的患者，经治疗后基本痊愈，与本组病例1一致。急性胺碘酮肺毒性患者如不及时得到控制可很快发展为不可逆性肺纤维化甚至死亡[10]，与本报告例2一致。

通过对2例胺碘酮致药物性间质性肺炎患者的随访，我们建议：①使用胺碘酮前应进行利益/风险评价；②使用过程中，必须注意患者有无咳嗽、咳痰、活动后气喘等呼吸道症状的出现；③定期到医院检测肺功能和复查胸部影像；④一旦诊断胺碘酮致药物性间质性肺炎，应立即停药。

1 高冠男, 刘玉清, 李一石, 等. 189例静脉注射胺碘酮不良反应分析[J]. 中国药物警戒, 2014, 11: 679-682.

2 陈 铭. 临床使用胺碘酮的不良反应与防治[J]. 医学信息, 2014, 36: 440-440.

3 谢 芸. 胺碘酮致严重不良反应的临床分析[J]. 临床医学, 2014, 5: 113-114.

4 卢佃华. 胺碘酮的药理作用、临床应用及不良反应研究[J]. 北方药学, 2014, 3: 22-22,23.

5 王加良, 张艳丽, 崔 红. 胺碘酮临床应用不良反应分析[J]. 中国药物经济学, 2013, 6: 405-406.

6 黄春华. 胺碘酮治疗冠心病患者心律失常疗效及不良反应[J]. 海峡药学, 2013, 25(3): 284-285.

7 任晓蕾, 贺 真, 李玉珍. 胺碘酮长期应用致间质性肺炎[J]. 药物不良反应杂志, 2011, 13(3)：182-183.

8 杨志杰, 张 蕊, 付 鹏. 胺碘酮所致肺损伤与肺摄取99TCm-HMPAO关系的研究[J]. 中国临床医学影像杂志, 2005, 16(2)：78-81.

9 陶海龙, 马长生. 胺碘酮的肺毒性及其防治[J]. 药物不良反应杂志, 2008, 10(1)：22-28.

10 胡文娟, 金 辉, 王 建, 等. 胺碘酮不良反应国内文献分析[J]. 药物流行病学杂志, 2012, 21(12)： 627-630.

(本文编辑：张大春)

刘 峰，黄华萍，李 羲，等. 2例胺碘酮致药物性间质性肺炎随访报告[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(1)： 113-114.

·医学动态·

科学家提出头颈癌治疗新思路

近日，来自耶鲁大学医学院的研究人员揭示了头颈癌的发病机制。头颈癌是由一种名为人乳头瘤病毒(HPV)的病毒引发的，利用来自HPV阳性和阴性患者的肿瘤组织，研究人员就对其发生的突变或致癌基因进行了全面的分析和评估，研究者表示，癌基因在肿瘤的发生和转移过程中扮演着重要角色。

Yarbrough教授说道，为了帮助我们开发针对患者的个体化疗法，首先我们需要去理解是什么驱动肿瘤的发生，研究中我们发现了以前并未发现过的一些肿瘤特性，这或许最终可以帮助我们寻找有效的药物来治疗头颈癌。

在研究结果中值得注意的是，肿瘤的缺陷在不同病人中发生着广泛的变化，哪怕是在不吸烟患者和低程度吸烟的患者中也不尽相同，同时研究者还在肿瘤组织中发现了一种名为Her2的基因的表达，该基因在乳腺癌发病过程中扮演着重要角色。下一步研究者将继续对肿瘤组织进行分析以期待早日找到治疗头颈癌的实验性药物。研究人员希望通过后期更为深入的研究可以为开发头颈癌的新型疗法指明道路。

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.01.031

570102 海口，海南医学院附属医院呼吸内科 海南医学院呼吸病研究所

黄华萍，Email: our803@sina.com

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2014-06-02)