克唑替尼治疗EML4-ALK阳性晚期非小细胞肺癌化疗后进展1例并文献复习

武勇辉 张健 吴伟彬

(中山大学附属第三医院岭南医院心胸外科 广东 广州 510000)

克唑替尼治疗EML4-ALK阳性晚期非小细胞肺癌化疗后进展1例并文献复习

武勇辉 张健 吴伟彬

(中山大学附属第三医院岭南医院心胸外科 广东 广州 510000)

目的：探讨克唑替尼治疗EML4-ALK阳性晚期非小细胞肺癌化疗后进展的临床效果。方法：回顾分析我院收治的1例EML4-ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，经规律化疗后肿瘤进展，后改口服克唑替尼行靶向治疗，观察及评估克唑替尼的临床效果，并进行文献复习。结果：患者经规律化疗后肿瘤进展并出现大量胸腔积液，患者不能耐受化疗，口服克唑替尼1月后复查肿物明显减小，胸腔积液显著减少，后继续规律服药及定期复查，肿物及胸腔积液均较前好转。结论：非小细胞肺癌患者应常规行EML4-ALK检测，阳性患者服用克唑替尼可作为化疗进展后的首选方法。

克唑替尼;EML4-ALK阳性;晚期;非小细胞肺癌

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率均居癌症之首，且其发病率及死亡率并呈逐年上升的趋势，其中非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80%左右，5年生存率仅约10% -15%［1］。由于肺癌发病隐匿，初期无症状，大多数患者初诊时，已处于晚期而失去手术机会，传统的化疗对患者的伤害较大，且疗效已达平台期，多次化疗后患者未获得益处。随着肿瘤发病机制及分子生物学的研究进展，越来越多的分子靶向药物应用于晚期肺癌患者，其疗效显而易见。2011年8月26日美国食品药品管理局(FDA)批准的克唑替尼治疗间变性淋巴激酶(ALK)基因阳性表达的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，对肺癌治疗效果有里程碑的作用［2］。

1.临床资料

1.1 一般资料

患者，女性，45岁，因"胸闷、气促4月，咳嗽咳痰1月余"入院。入院后血常规、生化、凝血、肿瘤指标等大致正常。胸部CT示∶左肺肿物，考虑周围性肺癌伴胸膜转移，左侧胸腔积液。全身骨扫描、头颅MR、腹部及肾上腺彩超未见转移。患者无头晕、头疼，无咳血丝痰，无腹胀、腹痛、腹泻。既往体检，无高血压、糖尿病病史。无放射物接触史;无吸烟史;无饮酒史;家族史无特殊。

1.2 治疗方法和病理结果

入院后给予患者行胸腔穿刺置管引流术，胸水送常规病理，未见癌细胞，完善术前检查后在双腔气管插管静吸复合麻醉下行左肺肿物及胸膜转移结节活检术，术中探查见左肺肿物，伴肺表面及壁胸膜多发转移结节。后行穿刺活检肿瘤数针及取胸膜转移结节数个。术中冰冻均为∶考虑肺腺癌，具体待石蜡切片。术后病理为∶低分化腺癌，免疫组化结果为∶CK7(+)，TTF-1(+)，CK(+)，Ki67(平均5%，灶性10%)，CK5/6 (-)，P63(-)，MC(-)，CR(-)，EGFR(+)，VEGF(+)。基因检测示∶EGFR未见基因突变，EML4-ALK基因阳性。后予患者规律行"培美曲塞二钠(普来乐)+顺铂"方案化疗6疗程，每2次疗程后行胸部CT检查，评估化疗疗效，肿物均处于部分缓解或稳定状态。化疗完成后定期复查及随访，2月后患者再次诉胸闷、气短、气促，活动时明显加重，复查胸部CT示肿瘤及胸腔积液均较前进展，考虑患者不能耐受化疗，后改口服克唑替尼行靶向治疗，定期复查及随访。

2.结果

化疗间期评估疗效为部分缓解或稳定，完成6次化疗后，患者定期复查及随访，2月后患者再次诉胸闷、气短、气促，活动时明显加重，复查胸部CT示∶左肺癌并左肺及左侧胸膜多发转移均较前增大、增多;胸腔积液较前增多;考虑患者不能耐受化疗，后改口服克唑替尼靶向治疗，250mg/ d，bid，服药间期患者出现少许的皮疹及咽喉部疼痛，对症治疗后均可缓解。服药1周后患者胸闷、气短、气促症状明显改善，1月后复查胸部CT示∶左肺癌并左肺及左侧胸膜多发转移，均较前缩小，左侧胸腔积液明显减少。后规律服药及定期复查，效果均较前好转。

图1∶患者经规律化疗6次后复查胸部CT。图2∶患者化疗完成后，随访2月后出现胸腔积液较前明显增多。图3∶患者服用克唑替尼1月后复查胸部CT，可见胸腔积液较前明显吸收。

3.讨论

NSCLC约占肺癌总数的80%左右，且绝大多患者确诊时已处于晚期，失去手术机会。因此，分子靶向治疗是继化疗、放疗等治疗晚期非小细胞肺癌又一重要手段。代表药物克唑替尼(crizotinib)是NSCLC领域继EGFR-TKI之后又一重要的靶向治疗药物，其靶点蛋白主要是∶ALK、MET及ROS1，是竞争性ATP抑制剂，其同c-Met、ALK及ROS1的亲和力远远高于ATP，可竞争性抑制ATP与上述靶蛋白结合，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的生长［2］。

在非小细胞肺癌的患者中，ALK重排的阳性率约为3-5%［3］，在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中，EML4-ALK融合机率较高，且与ALK阴性的非小细胞肺癌患者相比，阳性患者的年龄相对较轻。

克唑替尼通过抑制ALK基因从而发挥遏制肿瘤的生长，是第一个针对间变性淋巴激酶(ALK)进行靶向治疗的药物，对所有非小细胞性肺癌患者，应常规进行ALK检测，尤其是腺癌患者，为局部晚期或转移性晚期非小细胞肺癌提供靶向治疗的可能，目前推荐ALK检测的方法有免疫组织化学法(IHC)，荧光原位杂交法(FISH)和反转录聚合酶链反应法(RT -PCR)［4］。

欧洲肿瘤医学会推荐ALK阳性NSCLC一线治疗首选克唑替尼，但没有研究表明一线克唑替尼治疗效果优于化疗。有研究表明∶克唑替尼在晚期非小细胞ALK阳性肺癌患者二线治疗中，客观缓解率可高达60%，中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)可长达9.7个月，半年及一年的生存率分别为87.9%及74.8%［5］;而单药化疗在总人群中的有效率不足10%，中位PFS仅为2-3个月，克唑替尼疗效明显优于化疗组。克唑替尼靶向治疗组中，患者的常见不良反应为恶心、呕吐，腹泻、便秘、咽喉部疼痛，皮疹等，患者可均耐受或停药后症状均可以改善。经多次化疗后患者二线再次化疗常出现三四级血液学毒性，严重的恶心、呕吐等副反应，相比克唑替尼副反应明显增多严重。且大多数患者不能再次耐受化疗，化疗后反而增加致死率。Shaw等学者的研究发现，对于ALK阳性发生重排的晚期非小细胞肺癌患者，二线使用克唑替尼治疗效果优于化疗，克唑替尼症状改善及生活质量提高优于化疗组。

克唑替尼是治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌一项重大突破，目前没有报道一线治疗效果优于化疗，但是二线治疗有效率高，PFS明显优于化疗组，且患者的副反应小，但是治疗有效的患者通常在用药1年左右就会发生耐药，所以，探索克唑替尼是否一线用药、耐药机制及如何克服克唑替尼耐药有待进一步研究及探索。

［1］Travis WD，Brambilla E，Muller-Hermelink HK.Pathology and genetics of tumors of the lung，pleura，thymus and heart［M］.World Health Organization classification of tumors.Lyon：IARC Press，2004：59 -67.

［2］田广明，赵心亮，方健.间变型淋巴激酶融合基因与非小细胞肺癌的治疗［J］.中国临床药理学杂志，2013，29(8)：638-640.

［3］Doval D，Prabhash K，Patil S，et al，Clinical and epidemiological study of EGFR mutations and EML4-ALK fusion genes among Indian patients with adenocarcinoma of the lung［J］.Onco Target Ther，2015，5(8)：117-123.

［4］赵静，余永伟，郑建明.EML4-ALK融合基因与非小细胞肺癌［J］.第二军医大学学报，2014，35(8)：898-900.

［5］Camidge DR，Bang YJ，Kwak EL，et al.Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer：updated results from a phase 1 study［J］.Lancet Oncol，2012，(13)：1011 -1019.

R979.1

B

1009-6019(2015)10-0156-02