风湿免疫科不明原因发热患者的临床研究与分析*

李芳 王晓蕾 武树朋 朱广婷

(泰山医学院附属泰山医院风湿免疫科，山东泰安271000)

风湿免疫科不明原因发热患者的临床研究与分析*

李芳 王晓蕾 武树朋 朱广婷

(泰山医学院附属泰山医院风湿免疫科，山东泰安271000)

目的为提高不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)诊断的准确性，探讨其规律，回顾性研究我院风湿免疫科住院的192例FUO患者的临床特点，分析其病因，总结治疗经验，形成合理的诊疗思路，指导临床工作。方法本研究选取2011年5月1日-2013年11月30日在风湿免疫科住院(包括转入患者)且符合1999年我国学者提出FUO诊断标准的患者192例，复习相关病历资料，总结发病特点和直接确诊指标。结果192例FUO患者最终169例患者确诊，确诊率为88.02%。主要疾病依次是:结缔组织和血管炎性疾病(61.46%)、感染性疾病(22.40%)、恶性肿瘤性疾病(2.08%)、其他疾病(2.08%)，其中未明确原因的疾病占11.98%。导致FUO的主要病种为系统性红斑狼疮、成人Still病、风湿性多肌痛、干燥综合征、感染(细菌、EB病毒、结核)、肿瘤等。169例确诊患者中女性较男性比例高，且在免疫系统疾病组中女性患者明显高于男性;老年人FUO中恶性肿瘤常见。结论

风湿免疫科;不明原因发热;回顾性研究;临床特点

发热是临床工作中最常遇到的主诉，不明原因发热仍是临床工作中的一个难题。本研究通过对我院风湿免疫科两年半来因不明原因发热入院的192患者回顾性分析，以探讨FUO疾病的临床特点、病因组成、病种、年龄、性别、热程、实验室、检查及确诊手段，总结FUO疾病的诊疗经验，形成合理的诊疗思路，进一步提高诊断水平。

1 资料和方法

1.1 对象与方法192例FUO患者均来自我院风湿免疫科住院(包括确诊后转入患者，也是提高了风湿病占比的因素之一)，自2011年5月1日-2013年11月30日住院治疗，且符合1999年我国学者提出FUO诊断标准的患者，男性49人，女性143人，年龄在13～94岁。回顾性研究192例患者的临床资料(包括一般情况、详细的病史、体格检查、血液化验、影像学检查、细菌学检查、有创检查等)，按患者出院时的诊断分为5组:结缔组织和血管炎性疾病、感染性疾病、恶性肿瘤性疾病、其他疾病及诊断未明疾病。分别记录各组患者总数、年龄、性别、热程、实验室化验检查及确诊方法。实验室化验检查结果包括三大常规、血沉、C-反应蛋白(CRP)、血清铁蛋白(SF)、类风湿因子、肿瘤标志物全套及自身抗体(抗CCP抗体、抗核抗体、抗ENA抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗双链DNA抗体等)，结核菌素试验(PPD或Tspot)、超声、X线或CT检查、全身骨显象、PET-CT及某些侵入性检查如骨髓、唇腺和淋巴结活检等。

1.2 纳入和排除标准纳入标准:1999年我国学者在“全国发热性疾病学术研讨会”提出FUO的诊断标准［1］:发热持续在2～3周以上，体温在38.5℃以上，经详细病史采集、体格检查和常规化验1周内仍不能明确诊断的患者(体温来自腋下，每天复测3次以上，每次5分钟，每天至少有一个热峰，不用药情况下连续3天体温超过38.5℃)。

排除标准:病因较明确、容易诊断的短期发热性疾病及某些功能性发热。

1.3 统计学分析采用SPSS18.0统计软件进行数据统计及分析。多组计量资料采用方差分析，结果以均数±标准差表示，样本率以及组间构成比的比较应用χ2检验，P≤0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 病因分析192例患者经综合分析和治疗观察，最终确诊169例，确诊率为88.02%。主要病因依次是:结缔组织和血管炎性疾病(61.46%)、感染性疾病(22.39%)、恶性肿瘤性疾病(2.08%)、其他疾病(2.08%)，其中未明确原因的疾病占11.98%。

2.2 病种分布本研究确诊的169例患者中，感染性疾病43例(22.39%，43/192，主要病种为:肺细菌感染14例、EB病毒感染5例、上呼吸道感染4例、泌尿系感染4例、结核感染4例、肺真菌感染3例、布氏杆菌病2例、巨细胞病毒感染2例、肝脓肿1例、感染性心内膜炎1例、伤寒1例、阑尾炎1例、支原体感染1例)。非感染性疾病126例，包括结缔组织病118例(61.46%，126/192)、非结缔组织病8例(4.16%，8/192)。结缔组织病主要病种为:系统性红斑狼疮27例、成人Still病21例、风湿性多肌痛18例、干燥综合征15例、类风湿关节炎4例、未分化结缔组织病4例、反应性关节炎2例、自身免疫性肝炎2例、混合结缔组织病7例、系统性血管炎6例、多肌炎/皮肌炎6例、大动脉炎4例、结节病1例、白塞氏病1例;非结缔组织病8例包括淋巴瘤1例、白血病1例、肺癌1例、肾癌1例、亚急性甲状腺炎1例、坏死性淋巴结炎1例、药物热1例、甲亢1例。另有23例未能明确发热原因(11.98%，23/ 192)。

2.3 性别分布FUO患者中女性在结缔组织病和血管炎性疾病中比男性多见，而在其他四类疾病中差异无统计学意义，见表1。

表1 风湿免疫科192例FUO性别分布

2.4 年龄分布将本研究对象按年龄分为以下四组:≤20岁，20～40岁，40～60岁，≥60岁。40～60岁年龄组患者所占比例最大(40.63%，78/192)，其次为20～40岁年龄组(29.17%，56/192)，≤20岁年龄组患者分布最小(8.33%，16/192)。从病因分组来看，FUO在年龄分组中没有统计学意义(P＞0.05)。分析资料发现，结缔组织和血管炎性疾病在各年龄分组中占第一位;感染性疾病在各年龄组中均占第二位，且在40～60年龄组中患者分布最多;肿瘤及其他疾病在40～60岁年龄组也多见;未名原因的疾病仍在40～60年龄组中多见，在此年龄组中占第三位。见表2。

表2 风湿免疫科192例FUO年龄分布

2.5 热程分布本研究根据热程(从发热起病到入院时的时间段)，将研究对象分为以下四组:≤1个月，1～3个月，3～6个月，≥6个月。感染性疾病在≤1个月热程组中分布最多(P=0.001＜0.05)，约占此类疾病的60.47%;在≥6个月热程中所占的比例最小(P=0.574＞0.05)，约6.98%;结缔组织和血管炎性疾病在其他(除了≤1个月)热程组中为皆为首要病因，且在1～3个月热程组分布最多(P =0.480＞0.05)，约占此类疾病的38.14%;肿瘤性疾病在1～3个月和3～6个月热程组中所占的比例相同(P＞0.05);其他疾病在≤1个月热程组中最常见(P=0.221＞0.05);未名原因疾病在1～3个月热程组中最多见(P=0.451＞0.05)。见表3。

表3 风湿免疫科192例FUO热程分布

2.6 化验检查对169例确诊患者行WBC、ESR、CRP、SF等化验，发现这些指标在大部分病例中均有不同程度升高。对研究对象各组间分别行t检验进行比较，结果表明:WBC在恶性肿瘤性疾病中明显高于其他三种疾病(P＜0.05);SF在结缔组织和血管炎性疾病中明显高于感染性疾病(P＜0.05)，与其他疾病相比无统计学意义(P＞0.05)。虽然在肿瘤性疾病中ESR、CRP升高明显，但四组间差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 192例FUO化验指标

2.7 确诊手段分析研究的169例FUO确诊病例，将其按主要确诊方法分为临床诊断、实验室检查诊断(包括常规化验、血清学化验、分子生物学检查等)、影像学诊断、细菌学诊断、病理学诊断(包括骨髓穿刺涂片、活组织检查等)、诊断性治疗六大类，通过这六种方法确诊的患者分别占总确诊患者的: 51例(30.17%)、67例(39.64%)、13例(7.69%)、16例(9.47%)、14例(8.28%)、8例(4.73%)。

3 讨论

有研究报道不明原因发热的病因共有200余种［2］，临床工作中习惯上根据诊断学分类分为5类:感染性疾病、结缔组织和血管炎性疾病、恶性肿瘤性疾病、其他疾病及诊断不明疾病。不明原因发热对于临床工作者来说仍是一个难题，虽然近年来确诊率有所提高，仍有10%～30%不能明确诊断。本研究的目的总结FUO的病例特点、病因及化验检查等，形成合理的诊疗思路，有助于提高不明原因发热疾病诊断的准确性，指导下一步治疗。讨论如下:

本研究的192例患者中，最终有169例患者明确诊断，确诊率有88.02%，其中结缔组织和血管炎性疾病成为本研究对象的首要病因，与文献研究不符［3］，考虑与本研究中的FUO患者有风湿病相关症状(关节痛、皮疹、口干、肌肉痛等)而住风湿科或经确诊后转入风湿科有关。研究发现系统性红斑狼疮为本组FUO的风湿性疾病中最多见的疾病(15.98%，27/169);其次为成人Still病(12.43%，21/169)，因此病无特异性血清学指标，早期确诊困难，需慎重排除感染性、恶性肿瘤性疾病及其他风湿病［4］。另外，风湿性多肌痛、干燥综合征也是多见的引起FUO的风湿免疫病。

在本组FUO的感染病因中，细菌感染多见(65.12%，28/43)，尤其特殊细菌感染如结核(9.30%，4/43)、真菌(4.65%，2/43)、支原体(2.33%，1/43);其中肺内感染是最常见的部位(32.55%，14/43)，分析本组患者发现其原因主要是由于临床症状不典型、缺乏病原微生物的证据，加上抗生素的乱用，导致FUO。其次，为EB病毒感染(11.63%，5/43)，由于EB病毒感染后可在体内形成潜伏性感染，进一步导致长期发热［5］。

血液系统恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤等)为FUO中常见的恶性肿瘤，由于本研究有4名患者确诊为恶性肿瘤。因此，当许多FUO患者伴随淋巴结大，应注意浅表淋巴结的检查，尽可能地选择阳性率较高的淋巴结进行活检。药物热也是临床上引起FUO的其他原因之一，与抗菌药物广泛应用有关，本研究中有1例患者确诊为药物热，停用药物治疗后体温正常。

本研究有23例FUO患者出院时诊断仍不清楚，11例患者由于经济及身体因素限制，自动出院，失访;1例患者白细胞减少，伴有多脏器损害，因急性呼吸衰竭死亡，且家属拒绝尸检，最终未能明确诊断;1例患者行腹部CT提示腹膜后组织增生，临床上怀疑腹膜后纤维化，建议进一步活检明确诊断，患者拒绝;还有几例患者到上级医院诊治。

在性别、年龄方面:本研究中确诊的169例FUO中，大部分为女性(74.48%，143/192)，不同病因组中男女比例不同，但只有在结缔组织和血管炎性疾病组中，女性明显多于男性(P＜0.05)，差异有统计学意义，与本组疾病流行病学相一致;20～40岁(尤其是系统性红斑狼疮、成人still病、大动脉炎多见)及40～60岁年龄(尤其是干燥综合征、风湿性多肌痛、恶性肿瘤多见)组占相当大比例，考虑与此年龄段为风湿病好发及老年人基础疾病增多易感染、恶性肿瘤高发有关。与文献报道一致［6］:中青年FUO患者中感染性疾病和风湿病多见，而老年患者在排除感染的基础上应警惕恶性肿瘤可能。

在热程与化验指标:整体而言，FUO患者的热程越短感染性疾病所占的比例越大，热程越长非感染性疾病患者所占的比例越大。本研究发现，结缔组织病和血管炎性疾病在1～3月和3～6月病程组中占大部分，考虑与疾病本身为慢性病、临床医师对疾病认识不足、抗体化验阴性或未做抗体筛查、缺乏特异性化验检查有关，与文献结果相一致［7-8］。本研究肿瘤性疾病较少，但发现病程较长且集中在1～3月和3～6月的分组中，符合肿瘤的发病特点。

分析比较169例确诊患者入院时的WBC、ESR、CRP、SF四项化验指标中，几乎所有的病例有至少一项指标异常，特别是在成人Still病患者，四项指标均有明显升高，尤其SF在成人Still病血清中明显高于感染性疾病。国外学者研究表明［9］，SF不仅可以作为成人Still病诊断指标，而且还是判断病情活动度的特异性指标，当SF超过正常最高值的5倍且排除其他疾病后，应考虑成人Still病的可能性，且SF水平与疾病活动呈正相关。本组成人Still病患者中有90%(19/21)以上SF明显升高。

Efstathiou等［10］研究发现，实验室指标C反应蛋白(CRP)＞60 mg/L、嗜酸性粒细胞＜40/mm3及血清铁蛋白(SF)＜500μg/L对诊断感染性疾病有重大的意义，而上述3个指标中，任何2个或3个指标诊断为感染性疾病的敏感性和特异性分别是91.4%、92.3%，其中阳性预测值及阴性预测值分别为86.5%和95.2%。国内有学者研究报道［11］，降钙素原结合超敏C反应蛋白对于FUO中感染性疾病的诊断有重要价值，其敏感度高达95%。

确诊手段:本组患者的确诊方法与病因密切相关。实验室诊断在本研究中排在首位，占全部FUO患者的39.64%;血培养检查对一些病程短的患者是必做项目;CT、彩超、PET-CT等检查，对发现局灶性感染和实体肿瘤的帮助极大;对于常规无创性检查不能发现病灶的患者进一步行有创性检查如淋巴结、骨髓、唇腺、颞动脉、剖腹探查活检等可发现一些少见病;对于结核的试验性治疗临床上应用仍然较广泛。近年来有学者研究发现［12］PET-CT可以覆盖FUO的三大主要病因，对所有FUO的最后诊断有重大价值，其敏感性为88%，特异性为77%，但其高昂的检查费限制了其临床普及和应用，目前只能作为三线检查方法。本研究对象中，1例患者反复化验检查无果，最终行PET-CT检查确诊为淋巴瘤。

4 小结

大多数FUO仍然是内科临床工作中难题。结合本研究结果和国内外研究现状可以看出，感染性疾病、结缔组织病、恶性肿瘤性疾病仍是FUO的三大主要病因。结缔组织病和血管炎性疾病是本研究FUO患者中主要病因，感染性疾病居第二位。本研究病例中风湿病占比比以往文献报道较高，反映了随着风湿病知识的普及和专科大夫的增多，一些不典型风湿病诊断率明显提高。另一方面，许多患者因伴有皮疹、关节痛等风湿病症状而收入风湿科，最终确诊为风湿病的患者占大部分，同时也说明发热伴皮疹、关节痛等症状对风湿病的提示性比较强。本研究只能代表风湿免疫科以发热首发患者疾病分布，不能以此来评估全院FUO患者，只能作为参考。

临床工作中遇到FUO患者应首先考虑常见病、多发病，且伴随症状对疾病诊断尤为重要，对于长期发热伴多关节疼痛、皮疹、口干、眼干、肌肉痛、多脏器损害的女性患者，首先应考虑风湿免疫病，应进一步完善血清学抗体检查;对于发热时间长的老年患者，应慎重排除肿瘤可能，行PET-CT检查有重要意义。

由于本研究为临床回顾性分析，对临床工作具有一定的参考价值;基于时间、诊疗水平、研究条件、没有足够长的时间对患者进行随访追踪等多种因素的限制，不能反映所有FUO患者的转归。但风湿性疾病在FUO患者中的权重在提高，越来越受到临床医师重视。

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Clinical research and analysis of rheumatology in patientswith fever of unknown origin

LIFang WANG Xiao-leiWU Shu-peng ZHU Guang-ting
(Dept.of Rheumatology，Taian Central Hospital，Taian 271000，China)

Objective:To improve the accuracy of diagnosis of FUO，investigate the regularity.This study retrospectively analyzed 192 patients with FUO patient＇s distribution of proportion and their characteristics，and analysis the FUO with the same or similar clinical symptoms or signs of FUO of common diseases to summary the experience and therapeutic experience and to guide clinical diagnosis and treatment.Methods:192 cases of FUO were chosen from the patients in the Department of Rheumatology in The Central Hospital of Taian from January 2011 to December2013.The patients＇information was collected and analyzed.Results:169 caseswere confirmed among 192 hospitalized patientswith FUO.Themain causes of FUO in this study were:connective tissue diseases and vasculitis(61.46%)，infectious diseases(22.40%)，malignant tumor(2.08%)and other diseases(2.08%).The unidentified cases in this study accounted for 11.98%.The diseases that caused FUO in this study contained systemic lupus erythematosus，adult Still＇s disease，polymyalgia rheumatica，Sjogren＇s syndrome and infective disease，ect.Among the 169 diagnosed patients，women accounted for a higher proportion than men，especialy in the connective tissue diseases group，while the olderweremore likely to havemalignant tumor than others.Conclusion:The clinical characteristics of FUO cases are summarized in this study to improve the diagnostic accuracy of FUO and to provide a rational strategy to guide clinical practice.

department of rheumatology;fever of unknown origin;retrospectively study;clinical feature

R593

A

1004-7115(2015)09-1000-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.09.001

2015-03-18)

李芳(1966—)，女，山东莱芜人，主任医师，硕士，主要从事临床免疫学工作。

随着风湿病知识的普及和专科大夫的增多，不典型风湿病诊断率明显提高。本研究总结了FUO的病例特点、病因及化验检查等，形成一定合理性的诊疗思路，不断提高不明原因发热疾病诊断的准确性。