利伐沙班及依诺肝素预防腰椎术后下肢深静脉血栓的效果比较

陈海丽，虞秋国，李 涧

利伐沙班及依诺肝素预防腰椎术后下肢深静脉血栓的效果比较

陈海丽a，虞秋国a，李 涧b

目的 观察比较利伐沙班与依诺肝素预防腰椎术后下肢深静脉血栓(DVT)的效果。方法 选取我院100例择期腰椎手术的DVT高危患者，随机分为利伐沙班组(A组，50例)和依诺肝素组(B组，50例)。分别于术后6 h和12 h开始口服利伐沙班和注射依诺肝素；均于患者能下床活动后停药。分别于术前和术后7 d检测血D-二聚体，记录凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)。术后记录48 h引流量，术后7 d行双下肢血管超声检查。结果 两组患者均无明显的下肢DVT形成和肺栓塞发生。A组术后48 h的引流量，术后7 d肌肉静脉血栓发生率及D-二聚体、PT、APTT的水平较B组差异均无统计学意义(P>0.05)，且均无切口周围血肿、消化道出血、硬膜外血肿等不良反应发生。结论 利伐沙班预防腰椎术后下肢DVT形成的效果与依诺肝素相当，且安全有效。

利伐沙班；依诺肝素；深静脉血栓；腰椎

0 引言

下肢深静脉血栓(Deep venous thrombosis，DVT)是骨科术后长期卧床患者最常见的并发症之一，严重影响了术后患者的生活质量和生存率。特别对于关节置换等大型手术，术后DVT的发生率高达45%～80%[1]。但随着脊柱外科手术新技术、新材料的广泛应用，手术的复杂度和精细度的增大，脊柱手术后DVT的发生率逐年增加。利伐沙班作为预防静脉血栓形成的新型抗凝药，目前主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者[2-3]，但利伐沙班预防腰椎手术后DVT形成的治疗未见明确报道。本文使用利伐沙班与依诺肝素对预防腰椎术后DVT形成的效果和安全性进行比较，为腰椎术后DVT形成的预防提供了新的临床思路和理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月至2013年12月期间本院骨科收治的择期腰椎手术患者100例(须具有以下任一项血栓形成的危险因素：既往有静脉血栓栓塞病史、术前凝血功能异常、D-二聚体增高、手术时间可能较长、年龄>60岁、术后卧床时间>7 d、恶性肿瘤的患者，所有患者均签署知情同意书并通过本院伦理委员会批准)。男54例，女46例，年龄41～83岁，平均(61.3±16.7)岁。术式：腰椎全椎板切除椎管减压术30例、髓核摘除术21例、腰椎滑脱后路椎间融合内固定术19例、全椎板切除+椎间融合内固定术16例、腰椎管内肿瘤摘除术14例。按随机数字表分为利伐沙班组(A组，50例)和依诺肝素组(B组，50例)。排除对象：术前超声检查已发生DVT者、下肢静脉曲张者、已发生过下肢血栓者、术后伴有活动性出血或有高危出血倾向者、对依诺肝素和利伐沙班药物过敏或耐受性差者。两组患者的性别、年龄、术式、手术时间等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者术前一般资料比较(例)

1.2 给药方法 A组患者术后6 h开始服用利伐沙班10 mg/d(规格：10 mg/片，批号：BXG9601，德国拜耳制药有限公司)，至患者能下床活动后停药。B组患者术后12 h皮下注射依诺肝素4 000 IU/d(规格：4 000 IU/支，批准文号：国药准字J20090094，赛诺菲制药有限公司)，至患者能下床活动后停药。

1.3 观察指标 观察记录患者术后用药与住院时间、48 h内引流量。分别于术前及术后7 d行下肢血管超声检查和凝血功能检测，包括D-二聚体水平、凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)。明确有无下肢DVT发生。观察术后有无切口周围血肿、消化道出血、硬膜外血肿等不良反应。

2 结果

2.1 两组治疗时间比较 两组共8例患者中途退出试验，实际共92例患者完成试验，A组45例，B组47例。A组退出5例，其中4例因药品价格昂贵退出，1例治疗期间转科。B组退出3例，其中2例因惧怕皮下注射疼痛退出，1例治疗期间转科；两组治疗时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者术后各项指标的比较(例，%)

2.2 两组术后引流量比较 A组术后48 h引流量87～290 mL，B组为75～300 mL，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 两组术后肌肉静脉血栓发生率比较 两组患者术后均无严重的下肢DVT形成和肺栓塞发生。A组发生肌肉静脉血栓4例，其中2例小腿肌肉轻微胀痛，2例症状不明显；B组发生肌肉静脉血栓3例，其中2例小腿肌肉胀痛，2例症状不明显；两组小腿肌肉静脉血栓发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.4 两组术后凝血指标比较 两组患者术后D-二聚体、PT、APTT均无显著变化，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.5 两组术后不良反应比较 A组患者有3例出现γ-谷氨酰转移酶和(或)丙氨酸转氨酶轻度升高，停药3 d后均恢复正常。1例出现牙龈出血，停药后出血停止；B组绝大多数患者出现注射部位疼痛，部分出现注射部位瘀点甚至瘀斑。两组均未见切口周围血肿、消化道出血、硬膜外血肿等。

3 讨论

下肢DVT是骨科术后长期卧床患者最常见的并发症，栓子脱落随血流运行可引起心、脑、肺等诸多重要器官脏器栓塞，严重者可致死、致残，危害较大[4]。研究表明，不同腰椎术后下肢DVT的发生率约为1.5%～15.5%[5]。有学者对脊柱术后发生血栓的104篇相关文献进行荟萃分析，发现脊柱外伤手术(6%)和脊柱矫形手术(5.3%)后DVT形成的发生率明显高于脊柱择期手术(2.3%)，而合并有脊髓损伤术后的DVT发生率可高达10%以上[6-7]。依诺肝素是目前临床上预防DVT形成的最主要的治疗药物，其安全性已被大量研究所证实。但该药需每日行皮下注射，注射部位又易出现瘀点、瘀斑和皮下血肿[8-9]，且有些患者惧怕疼痛而不易接受。尤其对于出院患者，如果需要继续治疗，须至当地医院或诊所接受皮下注射，存在一定的局限性，给患者造成不便，甚至会中断抗凝治疗。利伐沙班是一种新型口服抗凝剂，可高选择性地作用于凝血因子Ⅹa，阻断内源性和外源性凝血途径，从而抑制凝血酶的产生和血栓形成[10-12]，已有较多研究证实其疗效及安全性。

本文中利伐沙班组的DVT发生率为10%，依诺肝素组为7.5%，两组比较差异无统计学意义，表明两组预防腰椎择期手术后DVT疗效相当。回顾性分析[13]欧洲目前的两种抗凝方案的疗效，即依诺肝素抗凝方案和利伐沙班抗凝方案，结果表明利伐沙班在抗凝疗效和出血等方面的安全性与依诺肝素相当，该结论与本文研究结果相符。临床工作中，因担心脊柱手术后出现刀口出血、椎管内肿瘤等并发症，限制了术后抗凝剂的应用。本文中，两组术后48 h引流量比较差异无统计学意义，术后均未见切口周围血肿、消化道出血、硬膜外血肿等不良反应，表明腰椎择期手术后应用利伐沙班和依诺肝素均具有较高的安全性。

研究认为，依诺肝素与利伐沙班已成为关节置换术后的常规抗凝方法[14-15]。但单独使用利伐沙班预防脊柱择期手术后下肢DVT形成的治疗方案尚未见报道。因此，目前尚无利伐沙班在脊柱择期术后的使用时间、剂量的治疗指南。笔者考虑到许多患者出院后不能定期到门诊复查凝血指标和下肢血管超声，选择术后第7天进行凝血指标及下肢血管超声检查，距手术时间较短，与个体DVT形成的时间存在偏颇，是本研究的不足之处。若进行住院患者术后系统跟踪随访，从而对两种药物进行长疗程的比较，研究结果会更加严谨和完善。另外，本研究中样本量较小，未曾进行大样本、多中心前瞻性随机对照研究，得出的结论可能具有一定的局限性，临床上还需进一步的比较观察。

[1] Wu O,Clark P,Lowe GD,et al.Thrombophilia and venous thromboembolism after total hip or knee replacement surgery:a systematic review[J].J Thromb Haemost,2013,3(4):811-813.

[2] Mills RM,Berkowitz RD,Damaraju CV,et al.Initiation of rivaroxaban following low molecular weight heparin for thromboprophylaxis after tital joint replacement:the safe,simple transitions study[J].Thromb Res,2012,130(5):709-715.

[3] Gerlach R,Raabe A,Beck J,et al.Postoperative nadroparin administration for prophylaxis of thromboembolic events is not associated with an increased risk of hemorrhage after apinal surgery[J].Eur Spine J,2010,13(1):9-13.

[4] 李旭,邢壮杰,赵晖,等.介入溶栓治疗下肢深静脉血栓形成疗效分析[J].中国医药,2013,8(5):633-634.

[5] Chens JS,Arnold SL,Schulman VS,et al.Anticoagulation risk in spine surgery[J].Spine,2012,35(9):117-124.

[6] Kubitza D,Becka M,Zuehlsdorf M,et a1.Body weight has limited influence on the safety,tolerability,pharmacokinetics,orpharmacodynamics of rivaroxaban in healthy subjects[J].J Clin Pharmacol,2013,47(2):218-226.

[7] Kubitza D,Becka M,Mueck W,et a1.Safety,tolerability,pharmacodynamics,and pharmaeokinetics of rivaroxaban anora1.direct factor Xa inhibitor are not affected by aspirin[J].J Clin Pharmacol,2012,46(9):981-990.

[8] Perka C.Preopertive versus postoperative initiation of thromboprophylaxis following major orthopedie surgery:safety and efficacy of postoperative administration supported by recent trials of new oral anticoagulants[J].Thromb J,2013,9(11):17-22.

[9] Elias A,Cadene A,Elias M,et a1.Extended lower limb venous ultrasound for the diagnosis of proximal and distal vein thrombosis in asymptomatic patients after total hip replacement[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2011,27(5):438-444.

[10] Erikssona BI,Rosencherb N,Friedman RJ,et al.Concomitant use of medication with antiplatelet effects in patients receiving either rivaroxaban or enoxapafin after total hip or knee arthmplasty[J].Thromb Res,2012,130(2):201-206.

[11]Eriksson BI,Kakkar AK,Turpie AG,et a1.Oral rivaroxaban for the prevention of symptomatic venous thromboembolism after elecrive hip and knee replacement[J].J Bone Joint Surg(Br),2013,91(5):636-644.

[12] 郭晓斌,罗程,冯志杰,等.利伐沙班预防高龄骨折患者围手术期缺血卒中的疗效观察[J].实用医学杂志,2014,30(3):467-469.

[13]Becker RC,Meade TW,Berger PB,et a1.Thprimary and secondary prevention of coronary artery disease:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines [J].Chest,2012,133(6):381-453.

[14]Kakkar AK,Brenner B,Dahl OE,et al.Extended duration ri.varoxa-ban Vel～US shortterm enoxaparin for the prevention of venousthromboembolism after total hip arthroplasty:a doubleblind,randomised controlled trial[J].Lancet,2013,372(9632):31-39.

[15] 王硕,王能兴,张磊,等.利伐沙班预防老年股骨近端骨折合并脑梗死经人工股骨头置换后静脉血栓栓塞症的效果[J].实用医学杂志,2013,29(24):4100-4102.

Comparison of the effects of rivaroxaban and enoxaparin on preventing deep venous thrombosis after lumbar surgery

CHEN Hai-lia,YU Qiu-guoa,LI Jianb

(a.Department of Pharmacy,b.Department of Orthopedics,Second Affiliated Hospital of Suzhou University,Suzhou 215004,China)

Objective To observe the effects of rivaroxaban and enoxaparin on preventing deep venous thrombosis(DVT)after lumbar surgery.Methods 100 high-risk cases with DVT undergoing elective lumbar spine surgery in our hospital were selected and randomly divided into rivaroxaban group(group A,n=50)and enoxaparin group(group B,n=50).Patients in both groups were orally administrated with rivaroxaban and enoxaparin at 6 hours and 12 hours perceptively until all the patients could walk off bed.The levels of D-dimer,PT and APTT in blood were detected 7 days before and after the operation perceptively.Drainages volumes of 48 hours after the operation were recorded.Double lower extremity vascular ultrasound was performed 7 days after the operation.Results No significant formations of lower extremity DVT and pulmonary embolism were noted.There was no significant difference in drainages at 48 hours,incidence of muscular veniplex thrombosis at 7 days after the operation,and the levels of D-dimer,PT and APTT between group A and group B(P>0.05).No adverse events,such as hematoma around the incision,gastrointestinal bleeding,epidural hematoma were observed.Conclusion Rivaroxaban and enoxaparin have the same effects on preventing DVT after lumbar surgery and they are found to be safe and effective.

Rivaroxaban;Enoxaparin;Deep vein thrombosis;Lumbar

2014-05-08

苏州大学附属第二医院a.药剂科，b.骨科，苏州 215004

10.14053/j.cnki.ppcr.201501010