高龄高出血风险心房颤动患者的超低强度华法林抗凝治疗分析

马彩艳 谢培怡 张伟 应永军 张田杰 陈旭峰

高龄高出血风险心房颤动患者的超低强度华法林抗凝治疗分析

马彩艳 谢培怡 张伟 应永军 张田杰 陈旭峰

目的观察老年非瓣膜性心房颤动患者超低强度华法林的抗栓疗效和安全性。方法37例年龄≥80岁、HAS-BLED出血风险积分≥3分的老年非瓣膜性心房颤动患者行华法林治疗。控制国际标准化比值在1．4～1．9（超低强度组）和2．0～2．5（低强度组）。随访12个月，观察缺血性脑卒中发生率和出血性合并症。结果超低强度和低强度组脑卒中CHA2DS2-VASc危险评分分别为（3．50±0．89）、（3．40±0．97）分，差异无统计学意义（P＞0．05）；HAS-BLED出血评分分别为（4．70±0．98）、（5．10±0．93）分，差异无统计学意义（P＞0．05）。超低强度和低强度组脑卒中发生率分别为5．0%、5．8%（P＞0．05）；严重出血发生率分别为0、5．9%,轻微出血发生率分别为10．0%、23．6%（P＜0．05）。结论对于高龄非瓣膜性心房颤动患者，华法林超低强度与低强度抗凝预防脑卒中疗效相近，但出血并发症少。

出血风险；非瓣膜性心房颤动；华法林；老年人

随着年龄的增长，脑卒中与心房颤动的关系越来越密切。在80～89岁时发生的脑卒中，23.5%归因于心房颤动。心房颤动抗凝治疗可以显著减少脑卒中的发生。高龄是心房颤动患者发生缺血性脑卒中的危险因素，同时也是应用华法林抗凝出血的独立危险因素[1-3]。2011年老年心房颤动诊治中国专家共识建议，对于≥75岁高危患者建议口服华法林，推荐的国际标准化比值（INR）为1.6～2.5。在临床实践过程，年龄≥80岁的高龄患者抗凝过程出现出血的概率偏高。高龄患者合并症和合并用药较多，HAS-BIED出血评分超过3分，出血风险大。本文旨在观察年龄≥80岁老年非瓣膜性心房颤动患者，CHA2DS2-VASc卒中危险评分≥2分且HAS-BLED出血风险积分≥3分时，华法林的抗栓疗效和安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料连续入选2011年2月至2013年2月在本院住院部和心血管专科就诊的患者37例，其中男性24例，女性13例，年龄80～87（83.4±3.4）岁。入选标准：（1）年龄≥80岁，符合心房颤动的心电图诊断标准，并经动态心电图复查确认为持续型心房颤动；（2）经心脏彩超排除非瓣膜性心房颤动；（3）CHA2DS2-VASc卒中危险评分≥2分且HASBLED出血风险积分≥3分；（4）无华法林治疗禁忌证；（5）经解释治疗方案后，同意定期监测血液抗凝指标[凝血酶原时间（PT）、INR]，定期复诊；（6）治疗前PT、INR、血常规正常。排除标准：急性心肌梗死，心肌炎，甲状腺功能亢进，近期内有缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作史，6个月内有出血性事件及手术史，华法林过敏史，严重肝、肾功能衰竭，瓣膜性心房颤动者。

1.2 方法

1.2.1 治疗及监测方法根据INR分为超低强度组（超低强度华法林治疗，1.4≤INR≤1.9）和低强度组（低强度华法林治疗，2.0≤INR≤2.5），共随访12月。口服华法林（2.5mg/片，山东齐鲁制药有限公司生产，国药准字H37021314），从1.25mg开始，每晚20:00单独服用，前后2h禁食。根据患者INR值调整华法林用量，每次调整剂量在0.5mg，每次调整3～5d复查INR直至达标并维持稳定，维持超低强度组患者INR稳定在1.4～1.9，低强度组INR稳定在2.0～2.5。每半个月至1个月随访1次。告知患者服用华法林有合并出血的可能，定期门诊随访，至试验结束。如遇到出血或其他可能影响INR水平的情况，随时监测凝血功能。

本研究通过医院伦理委员会审批，符合伦理学标准。每位患者均签署知情同意书。

1.2.2 观察指标（1）观察治疗前、治疗12个月后的头颅CT检查结果。（2）治疗前和INR稳定后每月监测的INR、血常规（红细胞及血红蛋白）、大小便潜血、有无血栓形成（主要是指左心耳血栓形成）、栓塞事件[包括脑栓塞和外周动脉栓塞（肢体动脉栓塞、肠系膜栓塞等）]及出血事件。将出血分为3类：①致命性出血，即颅内出血；②严重出血，即胃肠道出血；③轻微出血，即牙龈出血、鼻腔出血、结膜出血、皮肤瘀点、血尿和咯血。（3）记录两组患者治疗后血栓栓塞率及出血发生率。

1.2.3 评判标准CHA2DS2-VASc标准：充血性心力衰竭、原发性高血压、年龄65～74岁、2型糖尿病、血管疾病、年龄＞75岁、性别（女性）、既往脑卒中或短暂性脑缺血发作共8项，其中前7项每项1分，最后1项为2分。HAS-BIED出血评分标准：高血压、肝肾功能异常、卒中史、出血史、INR值波动、老年（＞65岁）、药物或嗜酒，每项1分，共计9分。

1.3 统计学处理采用SPSS17.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，若例数＜5，则采用Fisher确切概率法检验。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较见表1。

表1 两组患者一般情况比较[例（%）]

由表1可见，两组患者年龄、性别、高血压、2型糖尿病、冠心病、左心室射血分数、心房颤动患者的CHA2DS2-VASc卒中危险评分、HAS-BIED出血评分等方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 CHA2DS2-VASc积分与缺血性脑卒中的关系见表2。

表2 CHA2DS2-VASc积分与缺血性脑卒中的关系[例（%）]

由表2可见，超低强度组发生缺血性脑卒中1例（5.0%），低强度组发生缺血性脑卒中1例（5.9%），两组脑卒中发生率差异无统计学意义（χ2=0.64，P＞0.05）。

2.3 HAS-BIED出血评分与出血性合并症的关系见表3。

表3 HAS-BIED出血评分与出血性合并症的关系[例（%）]

由表3可见，超低强度组出现轻微出血2例，均为皮肤出现淤斑。低强度组出现轻微出血4例，其中皮肤淤斑1例，牙龈出血1例，鼻出血1例，对症处理后均缓解；1例因快室率心律失常，当地医院予可达龙静脉推注后口服维持治疗3d出现血尿，停服可达龙，调整华法林剂量后缓解。低强度组严重出血1例，因感冒，自行加用泰诺3次出现黑便，当时INR 5.3，予停药后2d复测INR为3.0，同时予抑酸保护胃黏膜对症治疗，3d后复测INR为2.0，予调整华法林剂量续服。两组均未出现脑出血事件。两组出血性合并症发生率差异有统计学意义（χ2=6.74，P＜0.05）。

3 讨论

有多种原因可导致老年人华法林应用风险，如：（1）老年患者肝功能每年约减低1%，同时老年人多合并有低体重、心力衰竭、肾功能不全、急性疾病期间血浆白蛋白水平变化明显等因素，均影响老年患者应用华法林保持INR平稳，增加了出血风险。（2）老年患者记忆力减退，痴呆发病率增加，服药依从性下降，可能发生过量服用华法林的现象。（3）老年人合并用药多，可增加华法林的抗凝效果。本研究有2例出血患者考虑与非甾体类抗炎药物、胺碘酮合用有关。（4）老年人容易跌倒，增加了应用华法林的风险，且不能按医嘱定期至医院监测INR，增加了抗凝风险。（5）老年人咀嚼能力下降，饮食结构中绿色蔬菜等富含维生素K的食物摄入量减少，也造成了其对华法林相对敏感。

服用华法林引起出血与患者的年龄有关，高龄心房颤动患者使用华法林时应特别注意用量，控制INR不超过2.0，避免和减少颅内出血的发生[5-6]。华法林导致出血并发症的原因很复杂，但主要与抗凝强度有关。BAATAF[7]及SPNAFL[8]均证明低强度华法林（INR1.5～2.7及1.4～2.8）可显著降低死亡及缺血性脑卒中的危险性，且无过度出血危险。Yamaguchi[9]报道的华法林预防心房颤动患者脑卒中的临床研究结果表明INR控制在1.5～2.1，每年无一例严重出血并发症，缺血性脑卒中的发生率无显著增加。参考上述研究结果，本研究将超低强度抗凝目标值定为1.4～1.9。本研究超低强度组实际INR控制的结果为1.64±0.26，随访期间仅1例发生缺血性脑卒中。低强度组实际INR控制结果为2.26± 0.27，亦出现1例缺血性脑卒中，两组比较差异无统计学意义。提示即使是脑卒中高危患者，超低强度华法林仍可能有效预防缺血性脑卒中的发生。

超低强度抗凝和低强度抗凝组均未出现脑出血事件，但在轻微出血和严重出血方面，超低强度组与低强度组差异有统计学意义。超低强度华法林可以减少出血并发症的发生。

本文研究结果显示，高龄高出血风险心房颤动患者,华法林抗凝治疗（INR在1.4～1.9）可能有效且安全，但由于病例数量有限，需要扩大样本量，开展进一步的临床试验以证实超低强度华法林抗凝（INR1.4～1.9）效果并不逊于低强度（INR2.0～2.5）效果。

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Ultra-low intensity warfarin anticoagulation in octogenarians with nonvalvularatrialfibrillation andhigh riskof hemorrhage

MA Caiyan,XIE Peiyi,ZHANG Wei,et al.
Department of Cardiology,Tongde Hosipital of Zhejiang Province, Hangzhou 310012，China

MA Caiyan，E-mail:mcy-wj@163.com

ObjectiveTo investigate the effect and safety of warfarinanticoagulation in ultra-low intensity in octogenarians with nonvalvular atrial fibrillation(NVAF)．Methods37 NVAF patients aged≥80 years old and with HAS-BLED score≥3 were treated with warfarin．International normalized ratio was controlled to a range of 1．4 to 1．9 in ultra-low intensity group(ULI group)and 2．0 to 2．5 in low intensity group(LI group)．All patients were followed up for 12 months．The ischemic stroke and bleeding events were assessed．ResultsCHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores were similar between ULI and LI group[(3．50±0．89)vs．(3．40±0．97),(4．70±0．98)vs．(5．10±0．93),respectively]．The incidence of ischemic stroke was similar in ULI and LI group(5．0%vs．5．8%,P＞0．05),while the severe and mild bleeding was significantly more frequent in LI group(5．9%and 23．6%)than ULI group(0 and 10%)(P＜0．05)．ConclusionWarfarin anticoagulation in ultra-low intensity has similar effect as that in low intensity on prevention of stroke in octogenarians with NVAF,but with lower bleeding risk．

Risk of hemorrhage;Nonvalvular atrial fibrillation;Warfarin;Elder

2014-01-03）

（本文编辑：马雯娜）

310012浙江省立同德医院心内科

马彩艳，E-mail:mcy-wj@163.com