替格瑞洛用于氯吡格雷抵抗的经皮冠状动脉介入患者40例

王 星，浦 奎，贾忠伟

(中国人民解放军第二五四医院，天津 300000)

急性冠脉综合征(ACS)为严重心血管疾病，好发于40岁以上人群，近年来临床发病年龄有年轻化趋势[1]。其可导致心律失常、低血压、休克、心力衰竭，严重时可导致猝死。经皮冠状动脉介入(PCI)治疗术是ACS的常用治疗方法，常配合使用氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板聚集药物，以期降低血栓发生率[2]。部分PCI患者会发生氯吡格雷抵抗而影响临床疗效，因此有必要为此类患者寻找一种替代药物。替格瑞洛是新型血小板抑制剂，近年来逐渐应用于多种疾病以防治血栓的形成，但替代氯吡格雷用于PCI的患者研究尚少[3]。为此，笔者观察了替格瑞洛用于氯吡格雷抵抗的PCI患者的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2013年6月至2014年10月医院收治行PCI的ACS患者80例，均符合中华医学会心血管病学分会制订的诊断标准[4]。纳入标准:顺利完成PCI治疗;使用氯吡格雷(75 mg/d)治疗时间＞7 d，经血栓弹力图(TEG)检查提示存在氯吡格雷抵抗;年龄40～75岁;签署知情同意书。排除标准:对氯吡格雷或替格瑞洛过敏;肿瘤或精神异常;6个月内发生脑卒中，3个月内行大手术史;严重肝肾功能不全;既往重要脏器有出血史;血液系统疾病或凝血功能异常;PCI治疗失败;年龄75岁以上;肌酐清除率低于30 mL/min。入组的80例患者中，男60例，女20例;年龄39～71岁，平均(56.21 ±3.54)岁;合并症糖尿病 20 例，高血压 23例，高血脂15例。按随机数字表法将入选患者分成试验组和对照组，各40例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者均应用相同的PCI治疗，经TEG检查证实为氯吡格雷抵抗后，对照组继续口服硫酸氢氯吡格雷片(法国 Sanofi Pharma Bristol－Myers Squibb SNC，国药准字 J20080090，规格为每片75 mg)75 mg，阿司匹林肠溶片(商品名七佛山，山西兰花药业有限公司，国药准字H14023980，规格为每片100 mg)100 mg，均每日1次。试验组改用口服替格瑞洛片(瑞典AstraZeneca AB，国药准字H20120486，规格为每片90 mg)90 mg，每日2次;阿司匹林肠溶片(厂家、规格同对照组)100 mg，每日1次。两组均连续用药3个月。氯吡格雷抵抗筛选方法:采用5000型TEG凝血分析仪(Haemosecope公司)及配套试剂[高岭土、激活剂F、花生四烯酸以及二磷酸腺苷(ADP)]，测出各通道最大幅度，并借助计算机软件计算血小板聚集率，将ADP诱导的血小板聚集抑制率低于30%定义为氯吡格雷抵抗。

1.3 观察指标

观察并记录两组患者血小板计数、血小板聚集率、ADP最大聚集时间、ADP最大聚集率以及药品不良反应。随访3个月，记录两组患者心血管事件、出血性事件及不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

两组患者临床观察指标比较见表2，患者心血管事件发生情况比较见表3。随访期间，试验组出现轻微出血(皮肤瘀点)1例;对照组出现轻微出血3例(皮肤瘀点、黑便、瘀斑各1例)，严重出血1例。试验组出血事件发生率为2.50%，略低于对照组的10.00%，但组间差异无统计学意义(P＞0.05)。两组患者用药前后肝肾功能均未见明显变化。治疗期间，试验组出现胸闷3例，腹胀2例，不良反应发生率为12.50%;对照组出现呼吸困难2例，腹胀3例，腹痛2例，不良反应发生率为17.50%。两组不良反应给予对症治疗后症状消失，未影响后续治疗。两组药品不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

表2 两组患者临床观察指标对比(X ± s，n=40)

表3 两组患者心血管事件发生情况比较[例(%)，n=40]

3 讨论

ACS是急性心肌缺血引起的临床综合征，多表现为发作性胸痛、胸闷[5]，其发病与吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症等因素有关。PCI是目前治疗ACS的重要手段，具有创伤小、疗程短、疗效佳的优点，但支架植入后易形成血栓，易导致冠状动脉管腔狭窄或堵塞，严重威胁患者的生命安全。抗血小板治疗是防治血栓的主要策略，目前多采用氯吡格雷、阿司匹林双联治疗。但氯吡格雷起效慢，停药后血小板恢复时间较长，且应用存在个体差异，部分患者治疗后会出现氯吡格雷抵抗，发生率为4% ～30%[6]。氯吡格雷抵抗出现的原因尚不完全明确。有学者认为，氯吡格雷需在肝脏内转化为活性代谢产物后才会发挥抗血小板作用[7]。肝脏细胞色素同工酶在氯吡格雷转化为活性代谢产物过程中发挥着重要作用，其功能异常会影响氯吡格雷转化，从而发生氯吡格雷抵抗现象。氯吡格雷抵抗的患者极易发生缺血事件，因此有必要为氯吡格雷抵抗患者替换药物。

替格瑞洛为新一代的P2Y12受体阻滞剂，属于非噻吩吡啶类药物，是新型的抗血小板药物，近年来被国外多个治疗指南推荐用于ACS的治疗。替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，抗血小板活性不受肝CYP2C19基因多态性的影响;此外，其本身即为活性药物，能可逆性地拮抗血小板表面的P2Y12受体[8]，能有效降低心肌梗死、心血管死亡的发生率。与氯吡格雷相比，替格瑞洛无需转化便能发挥血小板聚集抑制作用，起效快，血药浓度达峰时间(Tmax)低于2 h(负荷剂量180 mg，30 min起效)，产生的血小板聚集抑制程度高于氯吡格雷，且药物停用后，药物效应终止也快[9]。

本研究结果显示，试验组治疗后血小板计数及血小板聚集率均明显低于对照组(P＜0.05)，ADP最大聚集率及最大聚集时间均大于对照组(P＜0.05)，心血管事件发生率则低于对照组(P＜0.05)，与相关研究结果一致[10]。提示替格瑞洛可改善氯吡格雷抵抗，降低血小板聚集率，增强血小板聚集抑制作用，且不增加出血风险。

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