贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌28例

阮新建，刘 畅，王剑飞

(中国人民解放军北京军区总医院，北京 100700)

近年来，我国结直肠癌发病率呈逐渐上升趋势[1]，由于早期缺乏特异性临床表现，一旦出现明显症状多为晚期，此时全身化学治疗(简称化疗)成为主要治疗手段，但疗效有限。近年来，针对肿瘤形成机制研究的不断深入，化疗联合靶向治疗成为临床肿瘤医师关注的热点。目前，国际上公认的FOLFIRI化疗方案是治疗晚期结直肠癌较有效的方案之一，而贝伐珠单抗(Bevacizumab)作为血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体，国外多项研究证实其联合FOLFIRI方案化疗具有协同作用。笔者观察了其联合FOLFIRI方案治疗的晚期结直肠癌的近期疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月至2013年12月医院收治的经组织学或细胞学确诊的晚期结直肠癌患者28例，治疗前检查血常规、尿常规及大便常规基本正常，肝、肾功能≤正常值1.5倍，无重要器官功能严重损害，无明显化疗禁忌证;均有CT及MRI等可检查可评估的客观肿瘤病灶;行为状态(ECOG)评分为0～2分，预计生存期≥3个月。其中男16例，女12例;年龄43～70岁，中位年龄58岁;其中结肠癌17例，直肠癌11例;一线治疗7例，二线治疗12例，三线及以上治疗9例。

1.2 治疗方法

FOLFIRI化疗方案:盐酸伊立替康注射液(辉瑞制药有限公司，规格为每瓶 2 mL ∶40 mg，5 mL ∶0.1 g)180 mg/m2，第 1 天静脉滴注，第1，2天亚叶酸钙注射液(规格为每瓶10 mL∶100 mg，江苏恒瑞医药股份有限公司)200 mg/m2静脉滴注2 h，第1，2天氟尿嘧啶注射液(规格为每支10 mL∶0.25 g，天津金耀氨基酸限公司)400 mg/m2静脉注射;第1，2天600 mg/m2持续静脉输注22 h。在使用FOLFIRI方案基础上，联合使用贝伐珠单抗注射液(规格为每瓶100 mg∶4 mL，罗氏制药有限公司)，于每周期化疗后第2天用药1次，用量为5 mg/kg，首次应用静脉滴注90 min以上，如果第1次滴注耐受良好，第2次滴注可为60 min以上，如果60 min也耐受良好，以后的滴注可控制在30 min以上。每2周为1个周期，每3周期评价疗效。患者持续治疗直至病情进展或毒性不能耐受。

1.3 疗效判定标准

根据实体瘤疗效反应的评价标准(RECIST)[2]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。总有效(RR)为 CR+PR。疾病控制率(DCR)为 CR+PR+SD。按美国国立癌症研究所常见毒性事件(NCI－CTC)3.0毒性评价标准[3]对不良反应进行分级，分为0～Ⅳ级。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件处理。计量资料行 t检验，计数资料行卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

28例患者均接受了3～12个周期治疗。疗效结果见表1。观察到的不良反应主要表现为骨髓抑制(白细胞减少、贫血、血小板下降)、恶心呕吐、腹泻、肝功能损害、神经毒性等，以Ⅰ～Ⅱ级为主，Ⅲ～Ⅳ级少见。其中Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少4例，Ⅲ级恶心呕吐2例，Ⅲ级腹泻1例。与贝伐珠单抗相关的不良反应主要为高血压5例，蛋白尿3例，鼻出血2例，均为1～2级，经积极对症处理后好转，不影响后续治疗，全部病例均未见动脉血栓形成、胃肠穿孔等严重不良事件，无治疗相关死亡。详见表2。

表1 28例患者近期疗效分析[例(%)]

表2 28例患者不良反应发生情况[例(%)]

3 讨论

目前，对于晚期结直肠癌患者，全身化疗已成为临床治疗的首选。传统化疗方案以5－FU为基础，其治疗的中位生存期在12个月左右。循证医学表明，以奥沙利铂或伊立替康为主的联合5－FU的化疗方案能使晚期结直肠癌患者生存获益，将中位生存期从12个月提高到18～21个月[4－5]。因此，FOLFOX及FOLFIRI方案已成为目前结直肠癌患者一线或二线标准的治疗方案。

近年来，随着对分子靶向药物的深入研究，作为血管生成抑制剂之一的贝伐珠单抗，在结直肠癌中的临床研究中，给晚期结直肠癌患者带来了更多希望。新生血管生成是肿瘤发生、增殖、侵袭的必要条件，而VEGF是影响新生血管形成的最重要因素。VEGF在结直肠癌等多种恶性肿瘤细胞中表达增高，而患者VEGF的过度表达与癌细胞侵袭生长、复发转移危险性增加、预后差等密切相关[6]。贝伐珠单抗通过与内源性VEGF竞争性结合VEGF受体，从而抑制血管内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管形成，最终抑制肿瘤生长，抑制转移性疾病发展[7]。2010年发表的一项涉及5项研究共2 728例患者的荟萃分析结果显示[8]，贝伐珠单抗联合标准化疗较单纯化疗有显著的生存优势，患者的无进展生存期延长17.1%，总生存期延长8.6%，晚期结直肠癌患者治疗后的中位生存时间从单纯化疗的18～21个月进一步延长到超过24个月。因此，抗 E GF治疗开创了晚期结直肠癌靶向治疗的新篇章。

本试验结果显示，二线及二线以上治疗的晚期患者21例，占总人群的75%，但仍然取得了25%的客观有效率和71.43%的疾病控制率，这与国内外类似研究结果相近[9]，说明了贝伐珠单抗联合常见化疗方案治疗晚期结直肠癌的有效性。不良反应主要表现为骨髓抑制(白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降)、皮疹、恶心呕吐、腹泻、肝功能损害、神经毒性等，以Ⅰ～Ⅱ级为主，Ⅲ～Ⅳ级少见。由于贝伐珠单抗的作用原理不同于化疗药物，具有专一性和非细胞毒的特点，其最大优点是不会引起肿瘤耐药，毒副反应相对较少，这对联合化疗十分有利，可有效提高患者的顺应性，缓解症状，改善患者预后[10]。本试验中不良反应主要为轻中度的高血压(17.86%)和蛋白尿(10.71%)，经过积极对症处理后好转，不影响后续治疗[11]，未见严重不良事件及相关死亡。

综上所述，贝伐珠单抗联合FOLFIRI化疗方案治疗晚期结直肠癌疗效确切、疾病控制率高，不良反应无明显加重，具有较好的安全性，患者耐受性好，是目前治疗晚期结直肠癌较好的选择。

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