皮肤共生微生物：免疫系统第一道屏障

陈向东

皮肤是人体与外界环境接触的最大表面，是人体最大的器官，也是保护机体免受外界环境中理化、机械性损伤及生物性侵袭的第一道防线，同时也为微生物群提供了一个生存的环境。除了由角质细胞形成的物理屏障外，皮肤表面尚存在抗菌肽、活性氧和游离脂肪酸等多种物质，对入侵皮肤表面的病原微生物起到了直接杀伤的作用，是人体固有免疫系统的重要组成部分。在皮肤表面生存着大量的微生物，包括细菌、真菌、病毒等，这些微生物在维持皮肤生态平衡、自净作用以及参与皮肤生理机能实施等方面都具有重要作用，当皮肤微生态失调时，它们可能成为条件致病菌或产生相应的毒素而引起疾病。

据统计，一般正常皮肤每平方厘米有6～8万个细菌。多数学者认为，正常皮肤上的细菌都存在于表皮最外层（表皮皮脂腺及角质层之间）以及毛囊开口处。受皮肤表面结构、温度、酸碱度、湿度等因素的影响，不同部位皮肤寄居的细菌数量和种类有明显差别。其中皮肤表面细菌又分为有害菌和无害菌，有害菌可以使身体不适，因而要消灭它；无害菌则可以和皮肤协同生活，且二者之间相互促进，称为皮肤共生菌。

皮肤正常共生菌群分为常驻菌和暂驻菌。常驻菌是由固定的微生物类型所组成，有规律地定居于皮肤，并能在皮肤上完成相应生命周期的菌群，包括表皮葡萄球菌、痤疮棒状杆菌、丙酸菌属等，皮肤的皱褶部位、腋窝、会阴部数量较多。暂驻菌由非致病性或潜在致病性的微生物所组成，它们来自周围环境，暂时附着于皮肤或黏膜上，不引起疾病，也不能长期定居，包括金黄色葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌属等。正常微生物菌群是皮肤抵御外来病原菌感染的因素之一，也属于皮肤屏障功能的一部分。一般来讲，只要常驻菌群保持正常，暂驻菌群并不重要；但若常驻菌群失调，则暂居的潜在致病性微生物即能繁殖，并引起疾病。正常的皮肤微生物可通过多种作用机制保护皮肤，多方面证据表明痤疮、银屑病、异位性皮炎、酒糟鼻以及慢性创面的延迟愈合等疾病，都与皮肤共生菌群紊乱有关。

人体皮肤作为抵御外来病原体侵害的第一道防线，通过多种机制主动、被动地保护宿主皮肤。这种自我保护其中一个重要机制就是表皮固有的分泌抗菌肽（英文缩写AMPs）的能力。抗菌肽是细胞或微生物体内经诱导而产生的一类具有广谱抗菌活性的碱性多肽物质，作为免疫防御的主要因子，各个器官的多种细胞均可产生。人体皮肤可分泌AMPs的细胞主要是角质形成细胞、肥大细胞、中性粒细胞和皮脂腺细胞，AMPs对病原体有直接抗菌功能，同时可刺激炎症细胞聚集和细胞因子的释放。生理条件下，正常人体皮肤中的角质形成细胞维持AMPs的基础分泌，发挥持续抑菌作用；在炎症触发时，由白细胞发挥主要的抗菌功能。近期的研究表明，在共生菌存在的皮肤区域，皮脂腺腺体也可以通过释放AMPs参与皮肤免疫防御。表皮葡萄球菌和丙酸菌体可释放脂酶，水解皮脂腺分泌的甘油三酯，生成游离脂肪酸，后者也参与了皮肤防御屏障的形成。

除了调控皮肤受损后的炎症反应及参与局部免疫防御外，皮肤正常共生菌群还可通过直接分泌或诱导机体自身抗菌肽的生成，抑制病原微生物的繁殖。表皮葡萄球菌是健康人群皮肤正常共生菌群的主要组成者，不但抵御潜在的致病微生物，还可抑制已存在的条件致病菌的过度繁殖。表皮葡萄球菌的抗菌肽对宿主有益，研究表明表皮葡萄球菌与角质细胞之间存在互惠关系。皮肤受伤后，受损细胞释放RNA，可刺激角质形成细胞释放炎症因子而形成炎症；表皮葡萄球菌释放一种称为脂磷壁酸的小分子，不但可抑制角质细胞释放炎症因子，还能抑制角质细胞触发的炎症反应。另外，将表皮葡萄球菌和角质细胞共同培养，角质细胞抗菌肽的分泌量明显升高，使角质细胞对金黄色葡萄球菌的敏感性增加，提高皮肤免疫的强度。近来有学者报道表皮葡萄球菌广泛分布在皮肤表皮、黏膜上皮、毛囊，少量分布于真皮，其产生的抗菌肽具有疏水性和亲水性基团，可通过破坏金黄色葡萄球菌、A族链球菌、大肠埃希菌的细胞膜结构，导致胞浆渗漏、菌体裂解而达到杀菌目的，对表皮葡萄球菌自身则无杀菌作用。而且其分泌的抗菌肽在极微量水平即可显著抑制金黄色葡萄球菌生长。将表皮葡萄球菌分泌的抗菌肽加入白细胞中，可增强白细胞功能，消灭潜在的危险细菌。因此，表皮葡萄球菌通过分泌外源性抗菌肽直接或间接增强宿主固有AMPs的作用，加强皮肤固有免疫防御功能。

除此之外，鼻腔中有表皮葡萄球菌存在的个体中，金黄色葡萄球菌的数量会明显减少，这些抑制性表皮葡萄球菌通过分泌丝氨酸蛋白酶，可以抑制金黄色葡萄球菌生物膜的形成，并破坏已经形成的生物膜。在鼻腔接种表皮葡萄球菌可消除金黄色葡萄球菌的定植，阻断金黄色葡萄球菌多种毒性因子的基因合成。这种菌群之间的相互竞争可维持皮肤、黏膜表面的菌群平衡。

皮肤固有免疫系统联合皮肤微生物群，是人体抵御致病微生物和机会致病菌的屏障。抗生素通常用于治疗各种皮肤感染性疾病，如寻常型痤疮和异位性皮炎。然而，抗生素治疗是非特异性的杀死各种细菌，这可能会影响由有益菌群构成的体内稳态，虽然可带来疾病的短期改善，但长期来看，会增加有害菌的致病风险。很多非感染性疾病如寻常型痤疮、异位性皮炎、银屑病和酒糟鼻等，都显示与皮肤菌群失调有关。最近研究表明，皮肤抗菌肽AMPs的表达水平和异位性皮炎、银屑病、酒糟鼻的发病有关，如在银屑病患处皮肤组织中，一些抗菌肽的表达量较正常皮肤下降；异位性皮炎患处皮肤组织中的AMPs表达量较银屑病组织明显下降，但在异位性皮炎组织中银屑素的表达量下降，由于皮肤屏障功能的缺损，导致抗菌肽AMP分泌增多。

虽然在过敏性疾病中不是所有种类的AMPs合成量均下降，但是却增加了过敏转为感染的易感性。另外，擦伤、切割、烧伤和化学毒素均可引起皮肤表面防御系统的破坏，此时微生物更容易寄居，削弱表皮防御能力，引起感染或真皮代谢异常或免疫抑制；皮肤表面寄生菌平衡的轻度失调可增加感染的易感性，这可由宿主代谢变化而诱导，如糖尿病等；划、抓、剃须、洗涤剂等其他因素也会增加宿主对微生物感染的易感性，虽然它们不损伤表皮，但可引起皮肤表面环境的改变。因此，恢复和维护正常的微生物群落对于保持皮肤健康和治疗菌群失调相关疾病具有重要意义。