马钱子体内过程及药效机制的研究进展

陈庆等

【摘 要】 根据近年有关马钱子的研究文献，总结并归纳马钱子体内过程及药效机制方面的研究，为其临床合理用药和深入研究提供借鉴。

【关键词】 马钱子；马钱子碱；士的宁；体内过程；药效机制；综述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.10.017

马钱子是马钱科植物马钱（strychnos nux-vomica L.）的干燥成熟种子，具有通络止痛、散结消肿之功效[1]。《医学衷中参西录》指出其毒甚烈，开通经络，透达关节之功远胜于它药也。马钱子是中医治疗痹证的要药，在民间被广泛用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎等。现代研究表明，马钱子具有镇痛抗炎[2]、免疫调节[3]、抗肿瘤[4]等作用。马钱子主要有效成分为生物碱类，含量为2%～5%，其中士的宁和马钱子碱占总生物碱的80%[5]，是马钱子作用的代表性成分，目前关于马钱子的研究报道多集中于此二者。这两种单萜吲哚类生物碱分子量低，脂溶性好，极易跨膜吸收产生疗效或毒副作用[6]，既是马钱子最主要的有效成分也是毒性成分。马钱子碱和士的宁中毒导致抽搐惊厥[7]，横纹肌溶解和肾毒性[8]，且士的宁毒性是马钱子碱的10～20倍[9]。

为使马钱子既能很好地发挥其“毒药”的治疗作用，又能严格控制其毒副反应对人体的危害，就必须了解其体内过程和药效机制。因此，本文就马钱子体内过程及药效机制的相关研究报道进行综述。

1 马钱子的体内过程

1.1 马钱子体内药物动力学研究 徐晓月等[10]用反相高效液相色谱法测定马钱子砂烫炮制品大鼠静脉注射后士的宁、马钱子碱、士的宁氮氧化合物、马钱子碱氮氧化合物的血药浓度，其药代动力学特征符合二室模型，Kα分别为0.12，0.27，0.12，0.25 min-1和Kβ为0.003 0，0.001 8，0.002 5，0.002 2 min-1；T1/2α为8，4，6.2，3.0 min和T1/2β为262，416，285，342 min；AUC为57 578，35 240，93 088，177 712 h·μg·L-1。蔡皓等[11]采用HPLC测定大鼠灌胃给予马钱子碱溶液、马钱子砂烫炮制品总生物碱溶液与马钱子粉混悬液后马钱子碱的血浆浓度，Chen等[12-13]研究马钱子碱静脉与口服给药后大鼠体内药动学及减少士的宁含量后马钱子总生物碱的药效评价，其药动学规律与上述基本相似，马钱子碱与士的宁具有吸收快、分布快的特点。

改变剂型或给药途径，马钱子的体内过程会发生变化。王琳等[14]研究马钱子碱脂质体在家兔体内的药代动力学，发现马钱子碱脂质体家兔耳静脉单次给药符合三室模型，而游离马钱子碱溶液符合二室模型，且马钱子碱脂质体的消除半衰期显著长于游离马钱子碱溶液。秦建民等[15]研究发现，马钱子碱免疫纳米微粒在体内代谢过程属于非房室模型，半衰期显著长于马钱子碱且提高了其生物利用度，降低不良反应发生率。王绚等[16]考察马钱子碱、马钱子总生物碱和优化马钱子总生物碱凝胶剂小鼠经皮给药后体内的药动学过程，发现马钱子生物碱类成分的药动学行为均符合二室模型且优化马钱子总生物碱凝胶剂中的马钱子碱吸收最强。

1.2 吸 收

1.2.1 马钱子中马钱子碱和士的宁的肠吸收 许妍妍[17]以大鼠离体外翻肠囊为模型研究士的宁和马钱子碱肠吸收情况，发现二者均容易透过肠壁屏障，其吸收具有明显的时间依赖性。士的宁和马钱子碱在大鼠空肠、回肠、十二指肠段均有吸收，且空肠吸收最佳。加入P-糖蛋白抑制剂维拉帕米后二者的吸收没有显著增强，证明二者不是P-糖蛋白底物。Ma等[18]以Caco-2细胞模型研究制马钱子中生物碱的肠道通透性，从制马钱子中提取7种生物碱，HPLC测得士的宁、马钱子碱等生物碱的小肠表观渗透系数为（3.11±0.17）×10-5 cm·s-1和（1.67±0.65）×10-5 cm·s-1等，发现在10～200 μm的范围内马钱子碱和士的宁透过单层膜为浓度依赖性被动转运。王俊俊等[19]探讨Caco-2单层细胞模型上士的宁的体外吸收机制及其与甘草苷的转运相互作用，发现士的宁在Caco-2细胞中的转运主要也为被动转运。

1.2.2 复方配伍影响马钱子生物碱类成分体内吸收 Gu等[20]探究马钱子诱导的肾损伤并比较配伍甘草和川芎提取物后马钱子大鼠体内毒代动力学，发现马钱子配伍甘草和川芎提取物后，马钱子碱和士的宁生物利用度和峰浓度降低，达峰时间延长，但半衰期减小。提示甘草保护马钱子诱导的肾损伤由于马钱子碱和士的宁体内吸收减慢，但川芎提取物的减毒机制可能是加快了其消除。

1.3 分 布

1.3.1 给药途径影响马钱子生物碱类成分体内分布 蔡宝昌等[21]采用大鼠静脉注射马钱子总碱，以经过处理的动物组织作为样品，HPLC定时测定其士的宁、马钱子碱、士的宁氮氧化物和马钱子碱氮氧化物的含量。研究发现，士的宁、马钱子碱等在中脑和脊髓中均有较多的分布，说明士的宁、马钱子碱等均可透过血脑屏障，到达脑和脊髓，从而对中枢产生作用。Xu等[22]建立体外血脑屏障模型探讨P-糖蛋白对马钱子碱在体外血脑屏障转运的影响，P-糖蛋白促进马钱子碱外排，提示P-糖蛋白抑制马钱子碱透过血脑屏障。瞿叶清等[23]考察大鼠静脉注射马钱子碱的体内分布特征，发现马钱子碱在肾中分布最多，其次脾、小肠、性腺中亦有一定分布，脑中最少。说明马钱子碱具有很高的组织亲和性，且在不同组织中的分布差异较大。Chen等[24]研究大鼠静脉注射马钱子提取液后马钱子碱和士的宁在大鼠体内的组织分布，也发现其在肾中含量最高，脑中最低。这可能由于马钱子碱与士的宁结构相似且均具有亲脂性。

1.3.2 剂型影响马钱子生物碱类成分体内分布 李静雅等[25]研究马钱子总碱囊泡凝胶经皮给药后在大鼠组织中的分布。大鼠经皮给药后于0.5，2，6 h采集大鼠脑、心、肺、肝、脾、肾、关节等组织，以溶剂萃取法对样品进行提取，应用LC-MS/MS测定各组织中马钱子碱和士的宁含量。发现马钱子碱和士的宁在大鼠体内分布较广，主要分布在肺、肝、肾、小肠，其次为心脏、关节、皮肤等，而在脑、肌肉、脂肪中的分布较少。Yang等[26]研究马钱子碱脂质体大鼠体内药动学和组织分布，发现马钱子碱经血液循环系统快速吸收和全身分布，且马钱子碱在各组织和器官不易蓄积。

1.3.3 马钱子生物碱类成分与蛋白结合能力影响其组织分布 王绚等[27]HPLC测定马钱子中主要有效成分马钱子碱和士的宁与血浆蛋白结合率，并与同浓度单体成分比较，发现马钱子碱和士的宁与血浆蛋白有中等强度的结合能力。

由于马钱子碱和士的宁是马钱子的毒性成分，安全范围窄，过量或长期使用易中毒，但马钱子及其生物碱类成分可以通过改变其剂型或给药途径改变其体内分布，达到靶向作用是很好的研究趋势之一。

1.4 代 谢 马钱子碱和士的宁主要在肝脏内代谢，细胞色素氧化酶（CYP450）影响其体内代谢。Li等[28]将马钱子碱经CYP3A4孵育后经LC-MS/MS检测，探究马钱子碱与CYP450底物的相互作用，研究提示，CYP3A4可能是马钱子碱主要的肝微粒体代谢酶，通过CYP3A4经典底物咪达唑仑竞争马钱子碱代谢，证明马钱子碱是CYP3A4的代谢底物。Tian等[29]研究马钱子碱在大鼠体内消除的主要代谢途径，初步确定12种I相和5种II相代谢产物，马钱子碱可以经羟基化、氮氧化、水解、脱甲基、甲氧基化和连续的氧化以及糠醛酸化代谢。

张振秋等[30]研究马钱子中士的宁在体内分布和代谢，发现士的宁的体内清除速度与血药浓度密切相关，低浓度时清除较慢，但在体内蓄积到一定浓度后被快速清除。由于士的宁毒性很强，单独用药时低浓度累积过程中即出现中毒现象。Gu等[20]发现，马钱子合用甘草和川芎或配伍川芎，会使马钱子碱和士的宁半衰期减小，加快马钱子碱和士的宁的体内消除。王俊俊等[19]探讨士的宁在Caco-2单层细胞模型上的吸收机制及其与甘草苷的转运相互作用，发现甘草苷能显著促进士的宁的吸收，且当士的宁与甘草苷的配伍比例为1∶1时促进作用最强，此时可以有效降低士的宁从低浓度慢清除到较高浓度快清除所需时间。

1.5 排 泄 郭继芬等[31]对服用过量马钱子致死者的尿样进行LC-MS/MS分析，发现尿液中部分马钱子碱和士的宁以原型排泄，部分以代谢产物的形式排泄。Tian等[29]确定马钱子碱及其代谢产物经肾和胆汁排泄。瞿叶清等[23]考察马钱子碱的体内分布特征，Chen等[24]研究制马钱子中马钱子碱和士的宁在大鼠体内的组织分布，均发现马钱子碱在肾组织中分布最多，推测肾脏是马钱子碱和士的宁主要的排泄途径。

2 马钱子主要生物碱类成分发挥药效的机制

2.1 抗 炎 马钱子在治疗类风湿关节炎、佐剂性关节炎中应用广泛。方芳等[32]研究马钱子生物碱类成分对类风湿关节炎滑膜细胞（HFLS-RA）增殖作用，体外培养HFLS-RA，加入不同浓度的马钱子总生物碱、马钱子碱和士的宁，采用溴脱氧尿苷比色法观察其对细胞增殖的影响。发现不同浓度的马钱子总生物碱、马钱子碱、士的宁对HFLS-RA增殖表现出良好的抑制作用，且马钱子碱抑制HFLS-RA增殖的作用优于士的宁；除去马钱子碱和士的宁的总生物碱未表现出抑制HFLS-RA增殖的作用。郑咏秋等[33]观察马钱子总碱囊泡凝胶对AA大鼠的治疗作用及其机制，发现马钱子总碱囊泡凝胶可降低滑膜组织匀浆上清液白细胞介素（IL）-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）、IL-6水平和提高血管内皮生长因子（VEGF）水平，说明马钱子总碱囊泡凝胶可有效抑制大鼠多发性关节炎，减轻关节损伤。Yin等[34]研究马钱子中提取的马钱子碱及其氮氧化物的药理学性质，发现马钱子碱及其氮氧化物具有抑制炎症组织中PGE2的释放，降低弗氏完全AA大鼠血浆中5-羟色胺（5-HT）、血管通透性和前列腺素（6-F1a），从而发挥抗炎的作用。张梅等[35]观察马钱子碱对一氧化氮（NO）诱导的兔软骨细胞凋亡的影响，发现马钱子碱能显著抑制NO诱导的兔软骨细胞早期凋亡，提示马钱子碱能有效治疗骨关节炎可能与其抑制软骨细胞早期凋亡有关。Saraswati等[36]研究士的宁抑制小鼠空心海绵植入性血管炎症再生的效果，发现VEGF、TNF-α和转化生长因子（TGF-β）减少。表明士的宁是抗炎症血管再生的主要成分，具有潜在的抗炎作用。

2.2 镇 痛 马钱子碱中枢和外周镇痛作用显著，但士的宁镇痛作用不明显[2]。朱建伟等[37]研究马钱子碱的镇痛作用，发现马钱子碱具有显著的镇痛作用。腹腔注射20 mg·kg-1马钱子碱与腹腔注射10 mg·kg-1吗啡镇痛作用相当，并且在一定范围内其药效强度与给药剂量呈正相关，证明马钱子的镇痛作用确定、药效作用强、维持时间长。李明华等[38]用全细胞膜片钳技术在大鼠海马CA1锥体神经元记录出钠电流然后观察马钱子碱对钠电流的影响，说明马钱子碱阻断钠电流通路是其镇痛机制之一。张娟等[39]观察马钱子碱的镇痛作用，并探讨其作用机制，马钱子碱大鼠腹腔注射给药在福尔马林致痛实验和热板法实验中有明显镇痛作用，其镇痛作用可能和肾上腺素能受体、L-精氨酸-NO通路有关，和M受体、阿片受体关系不大。

2.3 抗肿瘤 多篇文献报道，马钱子生物碱类成分马钱子碱、士的宁能抑制肿瘤生长，并可诱导肿瘤细胞凋亡。Rao等[40]用人类多发性骨髓瘤筛选马钱子根的提取成分，发现马钱子根提取物中马钱子碱和士的宁在一定时间和剂量下，具有抑制骨髓瘤细胞增殖的作用，且抑制肿瘤细胞增殖与其诱导细胞凋亡有关。Zheng等[41]将马钱子碱作用于结肠癌Lo-Vo细胞，Lo-Vo细胞被阻滞在细胞周期G1期。Wenstern实验发现CCND1、Bax升高，Bcl-2、CCNB1、cyclinE和CDC2降低导致线粒体膜电位下降，同时马钱子碱抑制Lo-Vo细胞的活性和增殖。Luo等[42]以鸡尿囊绒膜模型和小血管形成评价抗血管生成效应，探究马钱子碱对肿瘤血管生成的影响和作用机制，ELISA检测信使核糖核酸、内皮生成因子受体、蛋白激酶和磷酸酯酶蛋白，发现马钱子碱能显著阻断肿瘤血管的形成、血管生成因子的分泌。Shu等[43]研究表明，马钱子碱能降低体内低氧因子应答基因表达水平，具有抑制体外肝癌细胞迁移和体内肺癌细胞转移，阻断低氧诱导因子通路的功效。

2.4 免疫调节 秦静海[44]探讨马钱子对AA大鼠血清中炎症因子的干预作用，大鼠随机分为模型组、醋制马钱子组、雷公藤多苷片组和空白对照组，除空白对照组外，其余3组大鼠均以FCA于大鼠左后足趾皮内注射0.1 mL FCA致炎，致炎后测定大鼠足肿度和大鼠血清IL-10、IL-23的含量。发现醋制马钱子能显著抑制大鼠足肿胀、提高AA大鼠血清中抗炎因子IL-10的含量和降低致炎因子IL-23的含量，说明马钱子有抗AA样，作用且马钱子通过抑制免疫细胞因子或分子的活化和增殖，发挥风湿关节炎免疫调节作用。陈光星等[45]研究通痹灵总生物碱（TBL总碱，以马钱子碱和士的宁为主）抑制胶原诱导型关节炎大鼠关节炎症和关节破坏的药效，发现TBL总碱可显著抑制CIA淋巴细胞、浆细胞的浸润、滑膜增生、T细胞增殖以及ERK1/2的酸化。提示TBL总碱抑制关节炎症和关节破坏的机制可能是通过干预T细胞MAPK信号转导抑制T细胞的活化和增殖实现的。

2.5 中枢神经调节 周红英等[46]研究发现，马钱子通过降低损伤脊髓局部NO、c-fos蛋白的表达、下调Bax/Bcl-2比值从而抑制细胞凋亡，阻止脊髓继发性损伤，促进损伤后神经的功能恢复。张娟等[47]研究发现，马钱子碱有剂量依赖性中枢镇痛作用，其镇痛作用可能和阿片受体无关。方小华等[48]研究发现，小剂量士的宁能加强皮质的兴奋过程，促使处于抑制状态的患者苏醒。韩进庭[49]则总结了马钱子所含生物碱士的宁对整个中枢神经系统都有兴奋作用，首先兴奋脊髓的反射功能，其次兴奋延髓的呼吸中枢及血管运动中枢，同时能提高大脑皮质的感觉中枢功能。

3 展 望

目前关于马钱子的研究，已能从细胞组织、器官等方面解释其体内过程与部分药效机制。研究发现，马钱子主要生物碱类成分马钱子碱和士的宁大鼠体内过程为：药动学行为符合二室模型；肠内为被动转运，肝脏内被P450酶代谢；剂型、给药途径改变或复方配伍，马钱子体内吸收、分布、消除也会发生变化。马钱子发挥药效机制为：通过中枢和外周神经发挥镇痛作用；通过抑制滑膜细胞增殖、炎症因子活化、诱导滑膜细胞凋亡发挥抗炎作用；通过免疫细胞、分子或因子的活化和增殖发挥免疫调节作用；通过抑制促肿瘤生长和转移细胞因子的表达或促进抑制肿瘤生长和转移细胞因子的表达诱导肿瘤细胞凋亡或抗血管生成发挥抗肿瘤作用；通过兴奋大脑中枢发挥神经调节作用。

但这些多为分散的、片面的研究，缺乏整体性、系统性。马钱子的研究趋势是如何将其开发成为安全、有效、稳定、靶向的药用新剂型，充分发挥其镇痛、抗炎、免疫调节和抗肿瘤等药理作用，同时又能减小马钱子碱和士的宁体内毒性。有必要采用细胞、分子或基因等现代技术开展系统的研究，既能为中医理论中“马钱子具有通络止痛、散结消肿之功效”的认识提供客观依据，也能为其临床治疗类风湿关节炎的扩展和深入奠定理论基础。

马钱子在临床常与其它药味配伍使用，主要目的是减毒增效。但有关马钱子配伍减毒增效的报道多停留于动物毒性、抗炎镇痛药效对比等初步研究水平[50-54]，未能深入阐明其机制。系统地进行研究马钱子配伍其他药味（或成分）后的体外溶出、体内吸收、分布、消除行为，明确马钱子配伍和药效机制，揭示其配伍和药效规律的物质基础将是今后马钱子研究的重要方向之一。

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收稿日期：2015-05-27；修回日期：2015-06-30