屠呦呦“三无”女科学家的科研之路

“屠老师最近几天都没怎么接受媒体采访了，她说‘该说的她都已经说过了。”10月9日，中国中医科学院中药研究所工作人员对记者说。

伴随着成为第一位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家、第一位获得诺贝尔生理学或医学奖的华人科学家，中国女科学家屠呦呦一夜之间被推至全球舆论的前台。

没有预告、没有通知，屠呦呦在家中通过电视得知了自己摘取诺奖的消息。那之后的几天，这位85岁高龄的退休教授，一直在迎接鲜花和掌声。前来祝贺的人们，甚至在她家门口的电梯外排起了二十多米的长队。“一下子公布了（诺奖）这个消息，对我来说也是比较突然的。”10月8日，屠呦呦参加了由国家卫计委、国家中医药管理局举办的庆功座谈会，这也是她自获奖后首次在公开场合亮相。

在短短12分钟的发言里，这位被戏称为没有博士学位、留洋背景和院士头衔的“三无”女科学家强调，诺贝尔奖荣誉属于团队、属于国家：“2015年的诺贝尔奖是属于中国的荣誉，同时也标志着中医药研究得到了国际科学界的关注和认同，这是一个较高的认可。”

上世纪七十年代，经过漫长的试错之路，屠呦呦带领团队发现了青蒿素；经过四十多年验证，这一成果拯救了数万人的生命，并终因此斩获诺奖。然而，屠呦呦的科研之路并未也从未止步于此。

1981年，一场关于青蒿素的国际会议在北京召开。彼时，青蒿素在世界舞台上崭露头角。会议主席、世界卫生组织疟疾化疗科学工作组阿南德教授高兴地说：“青蒿素的独特结构和抗疟作用方式，是和任何已知的抗疟药毫无雷同之处，这就为今后设计合成新抗疟药提供了新思路。”

青蒿素的最终命运被阿南德言中。瑞典斯德哥尔摩当地时间2015年10月5日中午11时30分，2015年诺贝尔生理学或医学奖在当地的卡罗琳斯卡医学院揭晓，爱尔兰医学研究者威廉·坎贝尔、日本学者Satoshi Omura以及中国药学家屠呦呦荣获了该奖项。

“屠呦呦是第一个发现青蒿素对疟疾寄生虫有出色疗效的科学家……疟疾感染每年接近2亿人。青蒿素被用于所有疟疾肆虐的地区。当青蒿素与其他药物联合使用治疗时，可以减少超过20%因为疟疾而引起的死亡。仅在非洲，这就意味着每年有10万人被救。”这是诺贝尔奖委员会给出的获奖理由。

早在2011年9月，屠呦呦就已获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克医学奖，她也因此成为诺奖的重要人选。

1972年11月，屠呦呦课题组就获得了抗疟有效组分青蒿素单体化合物。2015年10月，国际学术界传来了迟到33年的认可。

“回忆当年，中医研究院的团队为发现青蒿素所做的艰苦奋斗，是令人感动的，因为那时候是文化大革命（时期）……抗疟研究为人类健康贡献了来自中国中医药和现代科学相结合（研究而来）的青蒿素，这是传统中医药送给世界人民的一份礼物。”屠呦呦道。

诚如斯言。青蒿素的成果，出自40多年前一个被命名为“523任务”的疟疾防治科研项目。那支科研团队，包括中国7个省市、60多家科研机构、超过500名科研人员。

上世纪60年代，疟疾肆虐东南亚。当时正值越南战争，能否抵抗疟疾，甚至成为越南战场上美越双方的“胜负手”。越南向中国寻求帮助，而当时的中国，疟疾也仍是一种恶性传染病，1969年到1971年是高发年，其中1971年就有四千多万人感染疟疾。

1967年5月23日，中国人民解放军总后勤部和国家科委在北京召开抗药性恶性疟疾防治全国协作会议，制定了三年科研规划。防治抗药性恶性疟疾被定性为一项援外战备的紧急军工项目，以5月23日开会日期为代号，称为“523任务”，一直沿用下来。

彼时，国家正处在“文化大革命”的动乱之中。在那个狂热的年代，正常的科研工作几乎陷于停顿瘫痪。而抗疟疾研究项目的军事背景，却让它能够集中全国医药科研力量，迅速地开展起来。

“523任务”中医药协作组最先在针灸和中药两个方向上进行探索。中医药协作组遍寻古方、民间谚方、秘方，同时重点确定了10种有明确治疗疟疾作用的中草药，利用现代医学和化学技术进行分析研究。不过，这显然不是一朝之功。

用针灸治疗疟疾的设想则很快被实践否定。接替他们的，是由屠呦呦担任组长的中医研究院科研组。

1930年12月30日，屠呦呦出生于浙江宁波。“呦呦鹿鸣，食野之蒿”，《诗经·小雅》的名句寄托了父母对她的美好期待。谁知诗句中的“野之蒿”，竟与她结下了一生情缘。

1951年，屠呦呦考入北京医学院（现为北京大学医学部）药学系生药学专业，毕业后被分配到中医研究院的中药研究所工作。由于屠呦呦的专业属于西医，中药所送她到中医学习班，用两年半的时间系统学习中医药。

1969年，屠呦呦被任命为中药研究所“523任务”研究组组长，带领4名小组成员寻找抗疟药物的线索。那一年，她39岁，职称是助理研究员。

当时，在冶金行业工作的丈夫李廷钊也同样忙碌，为了不影响工作，他们咬牙把不到4岁的大女儿送到别家寄住，把尚在襁褓中的小女儿送回宁波老家。

“大女儿当时接回来的时候都不愿叫爸妈，小女儿更是前两年才把户口从宁波迁回北京。”李廷钊说。对于今天家中摆满女儿和外孙女照片的屠呦呦而言，当年的她别无选择，因为“523任务”就是党和国家赋予她的使命。

要在当时设施简陋和信息渠道不畅的条件下、短时间内对几千种中草药进行筛选，其难度无异于大海捞针。

屠呦呦及其团队首先系统整理历代本草医籍，四处走访老中医，连群众来信都不放过，终于在2000多种药方中整理出一张含有640多种草药、包括青蒿在内的《抗疟单验方集》。

在第一轮的药物筛选和实验中，青蒿并没有成为屠呦呦重点关注的对象。那时，她的注意力都集中在了胡椒上。

这种在中国极为常见的植物，对疟原虫的抑制率达到了84%。这是一个很让人兴奋的数据，但此后的深入研究却事与愿违。屠呦呦发现，胡椒只能抑制疟原虫的裂变繁殖，灭杀效果却非常不理想。

放弃了胡椒，她把目光又转向了效果并不突出、却在中医药典籍治疟药方中屡屡被提及的青蒿。

早在公元前2世纪，中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载；公元340年，东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中，首次描述了青蒿的抗疟功能；李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。

但是，当屠呦呦利用现代医学方法检验青蒿提取物的抗疟能力时，结果却并不理想，最初，青蒿提取物对疟原虫的抑制率为68%，但效果极不稳定，有一次实验，它的抑制率只有12%。

为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾？为什么同样的提取物却得出千差万别的结果？屠呦呦一时找不到答案。她重新翻出古代医学典籍，一本一本仔细翻查。直到1971年下半年的一天，东晋葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话触发了她的灵感：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”

绞汁使用的办法，和中药常用的煎熬法不同。这是不是为了避免青蒿的有效成分在高温下被破坏？一个闪念，推开了紧锁青蒿素奥秘的大门。

此后的情节被众多的讲述者概括为：屠呦呦用沸点只有53℃的乙醚，成功提取了青蒿素。

其实，提取青蒿素实验的真实过程是繁复冗杂的。

在2009年出版的专著《青蒿及青蒿素类药物》中，屠呦呦提到了当时的一系列实验。这本专业性极强的书籍中记载的实验过程，穿插着大量的化学分子式、专业术语和数据，在外行人看来如同“天书”。

书中，只有几句高度概括的纲领性描述能够大致明白，读起来亦颇为艰涩：“青蒿成株叶制成水煎浸膏，95%乙醇浸膏，挥发油无效。乙醇冷浸，控制温度低于60℃，鼠疟效价提高，温度过高则无效。乙醚回流或冷浸所得提取物，鼠疟效价显著增高且稳定。”

据屠呦呦回忆，“那时药厂都停工，只能用土办法，我们把青蒿买来先泡，然后把叶子包起来用乙醚泡”。1971年10月4日，一双双眼睛紧张地盯着191号青蒿提取物样品抗疟实验的最后成果。随着检测结果的揭晓，整个实验室都沸腾了：该样品对疟原虫的抑制率达到了100%！

“经过实验，用乙醚制取的提取物，对鼠虐猴虐的抑制率达到了100%。为了确保安全，我们试到自己身上，大家都愿意试毒。”屠呦呦说。当时，在青蒿素动物实验时，屠呦呦曾出现过转氨酶升高等现象。老伴李廷钊至今都记得，那段时间屠呦呦每天回家一身的酒精味，因自己亲自服药试验，导致肝中毒。

用乙醚制取的是一种黑色、膏状的青蒿抗疟物质粗提物，离最终的青蒿素晶体尚有一段距离，但确定无疑的是，打开最后宝藏的钥匙找到了。

1972年，该成果得到重视，研究人员后从这一提取物中提炼出抗疟有效成分青蒿素。项目办公室认为，这一成果“必须到海南临床去看一看到底效果如何”。

在海南的高温酷暑下，屠呦呦及其团队亲自喂患者药物，整日守在病床旁边观察患者反应及疟原虫血片检查的结果，终于在极困难的情况下取得了首次30例患者痊愈的成功案例。

“（汇报这30例后）很震撼，很多单位都想做这件事。那很好，大家都来做。比如说资源的问题，青蒿素，云南、山东有些资源。资源好了，条件也可以简化一点，等等一系列（问题都逐步解决）。”屠呦呦说。

1972年到1973年，青蒿素研究捷报频传。接下来的问题是：青蒿素到底是什么化合物？

这个难题交给了时任中国科学院上海有机化学研究所研究员周维善。在吴照华和吴毓林两位助手的帮助下，周维善最终测定出青蒿素的结构，为一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构，而且，这个药物的分子中不含氮，突破了60多年来西方学者对“抗疟化学结构不含氮（原子）就无效”的医学观念。

青蒿素的结构被写进有机化学合成的教科书中，奠定了今后所有青蒿素及其衍生药物合成的基础。

1978年11月，全国“523任务”领导小组召开青蒿素治疗疟疾科研成果鉴定会，宣告了青蒿素的诞生。1984年，科学家们实现了青蒿素的人工合成。

2011年，美国拉斯克奖将青蒿素列为“20世纪后半叶最伟大的医药学创举”，奖杯颁给了青蒿素的第一个发现者屠呦呦，这也是所有参与“523任务”的科研工作者的荣誉。

“屠老师并不关注她的研究在中医中药领域的归属问题，也不关注对中医是不是科学的争论，她在心里坚信，传统医药是个宝库，而现代科技可以提高中药疗效。”王满元眼中的屠呦呦，是一位在科研生涯中将中药现代化作为毕生追求的医药科学工作者。

王满元现为首都医科大学中医药学院中药药剂学系系主任。作为屠呦呦的关门弟子，他也是屠呦呦带过的唯一一位博士生。

“青蒿素这个星星之火，虽然一直在烧，却并没有形成燎原之势。”在中药所里，尽管屠呦呦如同一个传说，但真正在做青蒿素研究的人并不多，还是“按任务定规模”。被外界熟知的“青蒿素研究中心”也只是中药所大楼9层的两间实验室和一间办公室。

1992年，针对青蒿素成本高、对疟疾难以根治等缺点，屠呦呦又发明出双氢青蒿素这一抗疟疗效为前者10倍的“升级版”。

双氢青蒿素被批准为一类新药后，她又将研究重点转向了青蒿素对自身免疫性疾病的治疗上。研究中她发现，青蒿素对红斑狼疮的治疗效果明显。直到2004年，双氢青蒿素片获得药物临床研究批件。

但是，这份批件一直尘封在屠呦呦的办公桌里。一个现实的困境让她无法开展临床试验——缺钱。

“当时，没有药厂愿意提供经费，因为双氢青蒿素对红斑狼疮治疗只是增加了药物的适应症，药物的制备工艺改变不大，对企业来说，利润难以保证。”王满元说。

此后，屠呦呦多方联系相关药厂，积极争取科研立项，希望能申请到科研经费，填补临床试验的巨大投入缺口，但始终无果。直到拉斯克奖颁奖，这份临床研究批件才被重新得到关注。然而，此时这份落灰批件已经过期。

“屠老师是一个特别执著、坚定、事业心特别重的人，心无旁骛。”王满元透露，屠老师平时有做剪报的习惯，尤其关注健康卫生领域的重大事件和新闻，经常让他寻找相关资料补充知识。“非典”期间，屠呦呦曾与中国预防医学科学院合作，研究青蒿素类药物对非典疫情可能的治疗效果。

“他们这一辈科学家，有着很强的国家荣誉感和集体归属感，也有着很坚定和朴素的科学信仰。她对我的影响是潜移默化的，从她身上，我学到了做科研、在找到你关注的方向后，就要坚定地走完科研道路。”王满元说。

中医科学院主楼广场一侧的墙上，写着1958年毛主席对中国卫生行业的期望：“中国医药学是一个伟大的宝库，应当努力发掘，加以提高。”而这，也是屠呦呦科研生涯的写照。

在10月8日的座谈会上，屠呦呦最后说道：“我们国家要深化体制改革等等，正好诺贝尔奖来了，在中国还是第一次，零的突破，很多年轻同志怎么发挥他们的能力、他们的实力，形成新的激励机制，这是我的心愿。”

而面对“十二月是否会去瑞典领奖”的问题，屠呦呦依然直言快语：“我的腰不好。医生让我尽快做手术。感觉怎样，到十二月再说。我没有告诉他们，我一定会去。我没向他们做任何保证。”