恩替卡韦联合苦参素治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的近期疗效研究

叶丹　王凤玲

[摘要] 目的 探讨恩替卡韦联合苦参素治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的近期疗效。 方法 选取我院2011年1月～2013年1月间治疗的100例慢性乙肝患者作为观察对象，采用随机数字表法将入选的100例慢性乙肝患者分为两组，每组各50例。对照组予恩替卡韦0.5mg /次，定时空腹口服，每天1次；观察组同时予苦参素胶囊0.2 g/次，每天3次，连续治疗48 周，比较观察组和对照组治疗前及治疗24周、48周后的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）水平；同时比较两组患者治疗48周后的联合应答率、病毒学应答率、生化学应答率、HBeAg 血清转换率、无应答率。 结果 治疗24周后，两组患者的ALT、AST、TBIL水平分别较治疗前显著降低，且观察组患者的ALT、AST、TBIL水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗48周后，两组患者的ALT、AST、TBIL水平较治疗前以及治疗24周后显著降低，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗48周后，观察组患者的联合应答率、病毒学应答率、生化学应答率、HBeAg 血清转换率均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。但两组的无应答率组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组的不良反应发生率组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），且多数不良反应均经对症处理后好转，未影响治疗。 结论 恩替卡韦联合苦参素治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的近期疗效确切，可显著改善患者的肝功能，安全性好，值得推广和应用。

[关键词] 慢性乙肝；HBeAg阳性；恩替卡韦；苦参素

[中图分类号] R512.62 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）17-0092-04

慢性乙型肝炎（chroncial hepatitis b，CHB）是临床常见传染病之一，如果治疗不及时，易合并肝炎、肝硬化，甚至发展为肝癌[1]。持续抑制HBV的复制、减低病毒的感染性和致病性、减少肝脏细胞坏死性炎症是治疗慢性乙肝的关键。现代研究证实，抗病毒治疗能够抑制慢性肝炎的病理进程，阻抑其向肝硬化和肝癌发展[2]。目前治疗慢性乙肝的抗HBV 药物主要为干扰素和核苷类似物。恩替卡韦作为新一代核苷类似物，其抗乙型肝炎病毒的作用较拉米夫定、阿德福韦酯更强，目前在慢性乙肝的抗病毒治疗应用较广泛[3]。但恩替卡韦有高耐药屏障，其e抗原阴转率﹑转换率较低[4]，而联合中药可有效改善抗病毒﹑调节免疫﹑保肝等作用。苦参素是从苦参、苦豆子、广豆根等豆科植物中提取所得，具有直接抗乙肝病毒作用，且研究进一步证实，苦参素还具有稳定肝细胞膜、阻断肝细胞凋亡、调控免疫和升白细胞等作用[5]。本研究旨在探讨恩替卡韦联合苦参素治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的近期疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2011年1月～2013年1月间治疗的100例慢性乙肝患者作为观察对象，符合中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准[6]，所有病例HBV-DNA、HBeAg阳性，肝功能正常。排除合并甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、丁型肝炎病毒及AIDS感染及合并酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化或肝癌、妊娠或哺乳期等。入选的100例慢性乙肝患者中男59例，女41例，年龄最小19岁，最大70岁。采用随机数字表法将入选的100例慢性乙肝患者分为两组，每组各50例，两组入选病例的性别、年龄等临床资料组间比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组入选病例一般资料比较（x±s）

1.2 治疗方法

对照组予恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司）0.5 mg /次，定时空腹口服，每天1次；观察组同时予苦参素胶囊0.2 g /次，每天3次，连续治疗48 周，治疗期间均不予其他抗乙肝病毒及保肝药物。

1.3 疗效评价标准[7]

联合应答（CR）：HBeAg 阴转伴或不伴抗-HBe 阳转，血清HBV-DNA定量<1×103拷贝/mL，ALT 降至正常水平。病毒学应答（VR）：血清HBV-DNA 定量较基线值下降超过2 lg 拷贝/mL 或<1×103拷贝/mL。生化学应答（BR）：血清ALT 降至正常范围。HBeAg 血清转换：治疗前HBeAg 阳性者，出现HBeAg 转阴。无应答（NR）：病毒学应答、生化学应答、HBeAg 血清学转换三项无一项达标者。

1.4 观察指标

治疗期间要求患者定期复查，每3 个月复查肝肾功能、HBV-DNA（荧光定量聚合酶链反应法）、血常规等。肝功能指标主要检测治疗前及治疗24周、48周后的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）水平。同时比较两组患者治疗48周后的联合应答率、病毒学应答率、生化学应答率、HBeAg 血清转换率、无应答率。HBV-DNA检测应用免疫荧光定量PCR法进行（Lightcycle 检测仪，深圳市匹基生物工程股份有限公司）。

1.5统计学处理

应用SPSS 12.0统计学软件对数据进行分析，其中计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验或方差分析；计数资料采用χ2检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前、治疗24周、48周后各项肝功能指标比较

两组患者治疗前ALT、AST、TBIL水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗24周后，两组患者的ALT、AST、TBIL水平较治疗前显著降低，且观察组患者的ALT、AST、TBIL水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗48周后，两组患者的ALT、AST、TBIL水平较治疗前以及治疗24周后显著降低，且观察组患者的ALT、AST、TBIL水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2 两组患者治疗48周后各项应答率比较

治疗48周后，观察组患者的联合应答率、病毒学应答率、生化学应答率、HBeAg 血清转换率均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。但观察组和对照组的无应答率组间比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 两组患者治疗48周后各项应答率比较[n（%）]

2.3 两组患者治疗期间用药安全性观察比较

治疗期间观察组的不良反应发生率达38.0%（19/50），主要以发热为主，对照组的不良反应发生率为32.0%（16/50），主要以头晕、头痛为主，观察组与对照组的不良反应发生率组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），且多数不良反应均经对症处理后好转，未影响治疗，见表4。

表4 两组患者治疗期间用药安全性观察比较

3讨论

慢性乙肝治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症发生。规范的抗病毒治疗是治疗慢性乙肝的关键[8]。拉米夫定是最常用的一线抗病毒用药，但易出现变异、耐药性较高，且停药后易复发[9]。恩替卡韦作为新一代的抗HBV核苷类似物，体外细胞试验和动物模型均证实，其在抗病毒和减少病毒产生耐药性方面优于拉米夫定和阿德福韦酯。恩替卡韦可抑制HBV-DNA复制的3个阶段：HBV多聚酶的启动、逆转录和DNA正链的合成[10]，是目前降低DNA载量强度最大、耐药率最低的核苷类似物。恩替卡韦通过强烈地抑制HBV-DNA 多聚酶，在细胞内转化为三磷酸盐，与三磷酸脱氧鸟嘌呤竞争性抑制乙型肝炎病毒的复制。同时，恩替卡韦具有高基因屏障、耐药率发生率低的特点，适于患者长期服用[11-13]。

近年来，随着对慢性乙肝抗病毒治疗研究的不断深入，国内外许多学者对如何提高HBeAg阳性慢性乙肝的血清学转换率进行大量研究，许多基础实验及临床研究证实，目前发现联合抗病毒治疗可能是提高HBeAg血清学转换率的方法之一[14-18]。

苦参素是自苦豆子及苦参根中提取出来的生物碱，具有改善乙肝患者肝功能、抗纤维化、促进肝细胞再生、改善肝脏微循环、抑制HBV复制及免疫调节等作用。其作用机制为苦参素能调动人体B 细胞产生大量的抗HBV抗体，同时还可直接刺激细胞产生干扰素（IFN），促进受抑制的细胞产生IFN及阻断肝细胞凋亡、干扰病毒合成。苦参素不仅具有抗炎、抗病毒、稳定细胞膜、降低转氨酶和胆红素的作用，而且能抑制成纤维细胞的增殖和Ⅲ型前纤维mRNA 的表达[19-21]。

本研究将恩替卡韦与苦参素联合应用于HBeAg阳性的慢性乙肝患者，治疗48周后，对两组患者的肝功能比较结果显示，两组患者的ALT、AST、TBIL水平较治疗前以及治疗24周后显著降低，且观察组患者的ALT、AST、TBIL水平显著低于对照组（P<0.05），与颜晶晓[22]报道的观点相符，进一步证实恩替卡韦与苦参素联合应用于HBeAg阳性的慢性乙肝可以显著改善患者的肝功能。

同时本研究表3对两组患者治疗48周后的联合应答率、病毒学应答率、生化学应答率、HBeAg 血清转换率进行比较，结果证实，观察组均显著高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。张天晓等[23]也证实了上述观点，说明恩替卡韦与苦参素联合应用可在近期内（12个月左右）提高HBeAg 血清转换率，从而提高临床治疗的效果，为抗病毒联合治疗提供新的指导方向。赵宇[24]将收治的208 例HBeAg 阳性慢性乙肝患者分为对照组和治疗组，对照组患者单纯应用恩替卡韦进行治疗，治疗组加用苦参素，疗程为1年，结果显示，治疗组HBeAg 阴转数和血清转换数明显高于对照组（P<0.05），进一步证实恩替卡韦、苦参素二者联用能有效促进患者机体免疫功能的改善或恢复，进而有效促进患者HBeAg 阴转率和血清转换率。

本研究表4对治疗期间两组的不良反应发生率进行比较，结果显示，观察组的不良反应发生率与对照组比较差异不显著（38.0% vs 32.0%，P>0.05），且多数不良反应均经对症处理后好转，未影响治疗。

综上，恩替卡韦联合苦参素治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的近期疗效确切，可以显著改善患者的肝功能，安全性好，值得推广和应用。

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（收稿日期：2015-01-28）