多囊卵巢综合征的治疗研究进展

王沛丽 王芳 丁楠

[摘要] 多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种常见的生殖内分泌紊乱性疾病，该病影响女性多个系统，以高雄激素表现、持续无排卵、卵巢多囊样改变为主要特征。现通过检索中国知网、万方、维普、Pubmed、Cochrane library等数据库，搜索相关的多囊卵巢综合征的最新进展和系统评价，总结各种临床表现形式的多囊卵巢综合征的治疗方法，为PCOS的治疗提供一定的理论依据。

[关键词] 多囊卵巢综合征；药物治疗；体外受精-胚胎移植；手术治疗

[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）17-0158-03

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期妇女常见的一种多病因、多系统的慢性生殖内分泌紊乱性疾病，其发病年龄高峰约在20～30岁，发病率大约占育龄期妇女的5%～10%[1]，占不孕人群的30%～40%，占不排卵性不孕的75%左右。根据2003年出版的PCOS鹿特丹诊断标准[2]，诊断PCOS需依据以下3条标准中的2条：排卵障碍或无排卵；高雄激素的临床表现或高雄激素血症实验室证据；超声评估中卵巢多囊样改变（每个卵巢>12个小窦状卵泡），且排除其他疾病，如先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素肿瘤和库欣氏综合征。排卵功能障碍引起的继发不孕以及高雄激素血症引起的相应临床表现一直困扰着患者，目前常用治疗PCOS的药物有调节月经周期的口服避孕药，如雌二醇和黄体酮等；抗雄激素药物地塞米松和螺内酯等；胰岛素增敏剂如二甲双胍、噻唑烷二酮类等；除此之外，在促排卵方面有着40多年使用历史的一线促排卵药物克罗米芬，但有多胎妊娠率和易发生克罗米芬抵抗的缺点，一定程度限制了其在临床的使用，但来曲唑、低剂量的人绝经期促性腺激素以及腹腔镜下卵巢打孔术为克罗米芬抵抗的患者增加排卵的希望。此外，褪黑激素、N-乙酰-5-甲氧基色氨、阿卡波糖、他汀类药物对多囊卵巢综合征亦有着积极的效果。最终我们得出多囊卵巢综合征治疗形式多种多样，在临床工作中应根据患者的临床表现给予针对性的个体化治疗方案。目前国内外对其治疗仍不断探讨新的方案，本文综述近几年来多囊卵巢综合征治疗进展，现报道如下。

1 一般治疗

减肥和生活方式的改变：PCOS患者中高达50%的患者为肥胖患者[3]，研究表明肥胖的多囊卵巢综合征患者往往对药物促排卵呈低反应性[4]，通过运动和饮食方面降低体重5%～10%往往能够有效地恢复排卵周期[5]，除此之外，Moran LJ[6]等的一项关于控制体重在多囊卵巢综合征作用的系统评价中表明控制体重可增加患者胰岛素的敏感性，降低胰岛素、睾酮水平，从而恢复排卵。因此，对肥胖型PCOS患者，医务人员应倡导患者以改变生活方式、控制饮食、降低体重等为主要治疗方式。

2 药物治疗

2.1 调节月经周期

口服避孕药是治疗PCOS最常用的方法，它不仅可以调节月经周期，而且可以抑制子宫内膜过度增生甚至癌变的风险，除此之外，避孕药中的孕激素成分还可以通过负反馈抑制LH的异常高分泌，减少卵巢雄激素的产生并且雌激素可以促进肝脏产生性激素结合蛋白，进而降低游离睾酮并改善患者高雄激素的临床症状[7]。

2.2 抗雄激素治疗

抗雄激素治疗能够改善患者高雄激素水平过高引起的临床症状，常用的降雄药物包括糖皮质类激素、环丙孕酮及螺内酯，其可以通过减少雄激素的产生，从而减少PCOS高雄激素的症状。

2.3 改善胰岛素抵抗

胰岛素增敏剂：二甲双胍是多囊卵巢综合征中应用最广泛的胰岛素增敏剂，其通过抑制肝葡萄糖生成和增加外周葡萄糖摄取发挥作用，因此它不刺激胰岛素分泌或引起低血糖。早在2003年Lord等[8]进行的一项系统评价中得出二甲双胍与安慰剂相比，妊娠率并没有显著改善[OR 2.76，95%CI（0.85～8.98）]；但二甲双胍联合克罗米芬与单用克罗米芬相比，妊娠率有所改善[OR 4.4，95%CI（1.96～9.85）]，二甲双胍可有效促进PCOS患者排卵。然而 Tang T 等[9]在最新的一项关于胰岛素增敏剂对PCOS患者疗效的随机对照研究中表明二甲双胍无论是否和克罗米芬联合使用，可提高PCOS患者的临床妊娠率，但并没有充足的证据表明可以提高临床活产率，因此其在临床中的期望值并没有想象中的理想。但Siebert等[10]系统评价了6项试验，在克罗米芬抵抗患者中二甲双胍被随机分配接受安慰剂或克罗米芬，结果表明克罗米芬的整体排卵率在统计上显著改善[OR6.82，95%CI（3.59～12.96）]。肖劲松等[11]等在一项系统评价二甲双胍对氯米芬抵抗的多囊卵巢综合征患者促排卵疗效中亦得出二甲双胍对促进卵泡发育、促进排卵、提高妊娠率有积极作用，使用二甲双胍进行预治疗是必要的和有效的。Moll E等[12]在一项研究中表明，年纪较大且内脏型肥胖的PCOS患者使用二甲双胍可能额外受益，因此，采用二甲双胍对PCOS患者增敏治疗最好应用在肥胖的PCOS患者中，以期得到药物作用的最大化。

2.4 促排卵治疗

2.4.1 克罗米芬 克罗米芬作为治疗多囊卵巢综合征的一线促排卵药物已有40多年的历史，它通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，促使内源性FSH和LH产生和分泌，它虽然得到国内外学者的广泛肯定，但临床上有20%～25%的患者对其抵抗，且由于其半衰期长、消耗雌激素受体、雌激素下降明显等缺点，导致其对子宫内膜及宫颈黏液存在一定的负面影响[13]，致使多囊卵巢综合征患者用药后妊娠率并不理想。此外，还会增加多胎妊娠和卵巢过度刺激的风险，其他常见的副作用包括血管舒缩性潮热、视觉模糊等。克罗米芬经典的使用方法为自然月经或撤退性出血（黄体酮20 mg，每日一次，肌注5～10 d）的第5天给药，但Kosar O等[14]另辟蹊径，将克罗米芬的用药时间提前到黄体酮催经后，不用等待月经来潮，直接促排卵，结果与传统的促排卵方式相比，其在成熟卵泡数、妊娠率和流产率方面与传统促排卵无明显差别，但在HCG日子宫内膜厚度方面较传统促排卵方式显著增厚，因此，此种促排卵因不需要等待月经来潮，可在任意生理周期开始进行，不失为一种更好的促排卵方式。

2.4.2 人绝经期促性腺激素（HMG） 作为PCOS患者的二线促排卵药物始于20世纪60年代，它来自于绝经后妇女尿液的纯化，当多囊卵巢综合征患者口服促排卵药后既不排卵也不受孕时使用促性腺激素。但是由于外源性促性腺激素治疗的本质，尽管注射HMG的同时监测血液和超声，多个卵泡发育的情况并不少见，此外，可注射的促性腺激素都非常昂贵，易引起多胎妊娠及卵巢过度刺激综合征，因此其单独使用受到一定程度的限制。但目前国内外很多学者尝试使用来曲唑与人绝经期促性腺激素联合治疗PCOS，宋桂红等[15]认为LE+HMG与单用HMG相比能够获得相似的妊娠率，但二者联合可以减少HMG用量，降低多胎妊娠及OHSS发生的可能，与HMG的副作用相互补充，在临床上具有一定的应用前景。

2.4.3 芳香化酶抑制剂 它是雄激素转化为雌激素过程的关键酶，可以有效地作用在雌激素转化的途径中，促使卵泡发育，且其与CC相比具有半衰期短、不影响雌激素受体等优点。自从2001年Mohamed FM等[16]首次使用来曲唑促排卵并在临床上取得了良好的疗效以来，其受到了国内外的广泛关注。Biljan等[17]通过对比LE促排卵后生育的婴儿与正常分娩生育的婴儿发现，两组总体先天异常发生率无差别，但运动系统和心血管系统的先天异常率高于对照组，因此他们认为LE治疗不孕症存在潜在的胚胎毒性和致畸作用。但Mitwally等[18]通过比较2.5 mgLE、5.0 mgLE、LE+Gnrh、CC等数种促排卵方案治疗不孕女性，发现LE促排卵与其余各种在流产率方面低于其他组，并且多胎妊娠率明显低于其他各组，因此认为尚无明确的证据证明LE促排卵具有潜在的毒性。Legro RS等[19]在一项随机对照研究中将750例PCOS患者随机分组后分别使用LE或CC治疗，结果显示LE组累积排卵率、活产率更高，两组之间出生缺陷率、流产率等未见明显差别，从此文献上看LE潜在的毒性并未证实，反而对PCOS患者的益处更大。Franik S等[20]使用一项最新的系统评价来曲唑和克罗米芬对PCOS患者促排卵的疗效，结果显示来曲唑与克罗米芬相比有更高的妊娠率和活产率，是治疗多囊卵巢综合征促排卵的一种很有前景的药物。

3 体外受精-胚胎移植

对于促性腺激素治疗不受孕或存在其他先进的生殖技术适应证的多囊卵巢综合征患者，试管婴儿及使用或不使用卵胞浆内单精子注射是接下来的治疗方案。在IVF中，使用促性腺激素实现多个卵泡发育，以取卵并产生胚胎转移到子宫。IVF的怀孕率可以接近40%～50%每个周期，但是，其成功率与患者的年龄显著相关[21]。其副作用包括多胎妊娠（当转移多个胚胎时）及卵巢过度刺激的风险较高，然而，多胎妊娠的风险比促性腺激素促排卵更容易控制，因为植入到患者子宫的胚胎数量可以被限制，且剩余质量好的胚胎可冷冻保存以备将来植入。

4 手术治疗

随着微创技术的发展，传统的剖腹卵巢楔形切除术在临床上逐渐被摒弃，取而代之的是腹腔镜下卵巢打孔术（LOD），常见的术式包括使用激光打孔术、电凝打孔术等，在每个卵巢表面打4个孔左右，这样可以破坏部分卵巢间质，进而减少雄激素的产生，间接地调节H-P-O轴，降低血清中的LH和睾酮，增加妊娠的可能并降低流产率的发生。据统计腹腔镜下卵巢打孔术可获得90%的排卵率和70%的妊娠率，较传统的开腹手术对卵巢破坏性较小，且粘连形成的风险大大降低。据统计腹腔镜下卵巢打孔术在对克罗米芬抵抗的患者中和人绝经期促性腺激素有相似的疗效。因此手术治疗一般用于药物治疗无效或者效果不佳并且血清LH和睾酮升高较明显的多囊卵巢综合征患者[22]。

5 中西医结合治疗

中西医结合现在已成为治疗PCOS的一种颇具有应用前景的治疗方式，中西医治疗在诊疗上各有长短，二者相互补充，克服单一方法诊疗的缺陷，为患者提供多途径的促排卵方式。张广美等[23]系统评价中西医结合与单纯西医治疗PCOS得出前者效果优于后者，二者之间差异有统计学意义。

综上所述，多囊卵巢综合征是一种特异性疾病，具有多种表现形式，其治疗形式也多种多样，制定一个最适宜的治疗方案是不现实的，在临床上应根据患者的临床表现给予有针对性的治疗，包括对患者行为的干预、改变生活方式、早期进行药物控制、长期随访等。

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（收稿日期：2015-04-14）