牙周病与全身系统性疾病致病机制研究与进展

董长安 周立林 王丽娟

摘 要：牙周病可能是引起或加重一些全身系统性疾病的潜在危险因素，根据近年来有关牙周病全身系统性致病疾病机制的研究新进展，笔者重点从牙周病与心血管疾病、胃炎与胃溃疡、糖尿病、肥胖症、类风湿关节炎、胎儿生长受限、骨质疏松症八个方面进行综述。

关键词：牙周病、心血管疾病、胃炎与胃溃疡、糖尿病、肥胖症、类风湿关节炎、胎儿生长受限、骨质疏松症

越来越多的研究表明，牙周病與许多系统性疾病之间存在着相关性，其相关机制存在许多可能。笔者根据近年来有关牙周炎与系统性疾病相关性研究与进展，从牙周病与心血管疾病、胃炎与胃溃疡、糖尿病、肥胖症、类风湿关节炎、胎儿生长受限、骨质疏松症八个方面进行综述。

1 心血管疾病与牙周病

文献研究表明，牙周病与冠心病存在正相关性。牙周病的主要致病菌牙周卟啉菌可以侵入心内皮细胞，激发冠状动脉粥状硬化的形成，从而导致冠心病的发生。

牙周炎对冠心病的影响，可能是通过牙周细菌直接激发冠状动脉粥样硬化或影响冠心病的危险因素来实现的。冠心病是目前主要的致死性疾病之一，尽管吸烟、肥胖、高血压都是公认的致病危险因素，但其所引起的冠心病仅占临床冠心病总发病率的50%～70%，而其他冠心病人群与其无关。研究显示，感染因子是动脉粥样硬化形成中的危险因素之一。动脉粥样硬化损害是免疫细胞及其炎症产物严重浸润的结果。大量的流行病学调查、动物试验和体外试验表明，口腔致病菌在冠心病的发生和发展中扮演着重要的角色。据估计，重度牙周炎患者全口牙的牙周袋骨壁大面积溃疡，当刷牙、洁治、深刮或咀嚼时，牙菌斑和牙周袋中的细菌都有可能通过深牙周袋进入血液循环内，其感染因子破坏机体的凝血系统并破坏内皮细胞，导致动脉反应性增生，可能是引起冠心病发生的原因之一。

牙周病是一种常见的口腔慢性感染性疾病，其主要致病菌是牙龈卟啉菌，与宿主免疫防御系统的相互作用既是牙周组织破坏的生物基础，也是口腔感染与心血管疾病相关的可能机制。体外研究证明牙龈卟啉菌不仅可以入侵口腔表皮细胞，而且可以入侵牛胎心内皮细胞、牛主动脉内皮细胞和人脐静脉内皮细胞。最近的研究还发现牙龈卟啉菌具备入侵人体冠状动脉内皮细胞的能力，这就有可能激发或加剧冠状动脉粥样硬化的形成，导致冠心病的发生。

牙周组织的慢性病损为口腔细菌，特别是革兰氏阴性菌入侵血循环提供了便利条件，导致菌血症的发生，使得口腔细菌的脂多糖（LPS）存在于血循环中，其中L P S与脂结合蛋白的结合物作用于单核/巨噬细胞的C D 1 4受体，可以激活单核/ 巨噬细胞释放多种细胞因子，如前列腺素E2（PGE2）、白介素-1β（IL-β） 、肿瘤坏死因子- α（ T N F -α） 和基质金属蛋白酶（ M M P ），并通过I L - 1 β和T N F - α激活成纤维细胞产生更多的P G E 2 和M M P ，进一步加剧牙槽骨的吸收、牙周结缔组织的破坏、血栓和动脉粥样硬化的形成以及冠心病的发生。研究发现口腔内血链球菌和牙龈卟啉菌表面的血小板聚集相关抗原可以与血小板表面的相关抗体结合，使血小板聚集，形成血栓。用聚集阳性的血链球菌静脉注射实验兔，可发生剂量相关的心电图、血压、心率和心肌收缩力改变，出现心肌局部缺血，与心肌梗塞时心脏的变化相一致，因此，学者推测这两种细菌可能具有促进血栓形成、导致心血管疾病发生的作用。

2 胃炎和胃溃疡与牙周病

胃炎和胃溃疡是常见的消化系统性疾病，与牙周病存在正相关性。牙周病患者的牙周袋中储存大量的幽门螺旋杆菌，幽门螺旋杆菌直接诱发胃炎和胃溃疡的发生。

幽门螺旋杆菌是胃炎和胃溃疡的致病菌。近年来的研究表明，牙菌斑是幽门螺旋杆菌的贮存地，牙周袋内幽门螺旋杆菌检出率高于牙周健康对照者;同一患者牙菌斑与胃中的幽门螺旋杆菌有相同的基因型，甚至在家庭成员的口腔和胃中也可检出相同基因型幽门螺旋杆菌。这些发现说明，牙菌斑和牙周袋很可能是幽门螺旋杆菌的一个储存库，增加发生胃病的风险，也可能是胃病复发的一个因素。研究还表明，严格的牙周治疗可使牙周临床情况改善、菌斑中的幽门螺旋杆菌减少，胃中幽门螺旋杆菌的根治率也得到提高.

3 糖尿病与牙周病

牙周病是糖尿病并发症的一种。另一方面，牙周病也渐渐被认为可能对糖尿病产生影响。报告显示，对糖尿病患者的牙周病进行治疗，可以起到改善机体对血糖控制的能力，血液中HbAIc浓度也有1%左右的下降。可以认为其原因是由于牙周病情缓解以及牙周组织炎症的改善，能够有效抑制炎症因子，从而改善胰岛素分泌。

巨噬细胞相关基因表达水平的上调主要限于白色脂肪组织，很少见于肝脏、肌肉、肺和脾等。提出单核细胞和巨噬细胞在肥胖相关的炎症中起重要作用。这些研究亦提示肥胖与慢性炎症有关的脂肪组织主要为白色脂肪组织。已知肥胖常伴胰岛素抵抗（IR），IR 时常伴慢性炎症反应。TNF- α可导致胰岛素受体底物- 1 中丝氨酸的磷酸化，从而抑制胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶的活性，影响胰岛素信号的传导。最近的研究发现，IL- 6 和TNF- α可诱导细胞因子信号传递抑制因子的表达，它可以影响胰岛素受体和胰岛素受体底物- 1 的酪氨酸的磷酸化并可导致胰岛素受体底物- 1 的泛素化及降解，从而降低蛋白激酶B的活性。这将影响胰岛素反应性葡萄糖转运体向细胞膜的转移，使细胞对葡萄糖的转运能力大大降低，胰岛素刺激的葡萄糖的摄取能力显著下降而致IR。IR 使前体脂肪细胞转化为成熟的脂肪细胞障碍而处于吞噬细胞样状态并促进单核细胞的浸润分化，而其分泌的炎性因子激发脂肪细胞分泌炎性因子，使IR进一步加重而形成恶性循环致肥胖的炎性状态。另外，胰岛素不仅有调节糖脂等代谢的功能，它还是一种抗炎因子。它可以抑制转录因子如核因子- κB（nuclear factor- κB，NF- κB）的相关活动。减少反应性氧化物的产生并抑制P47- phox的表达，并提高NF- κB 抑制蛋白在单核细胞的表达。它还能抑制一些促炎症转录因子的表达，从而降低血浆中细胞黏附分子的浓度。当IR 时，胰岛素的抗炎作用也会减弱，这可能是IR 时产生炎症反应的又一个原因。

4 肥胖症与牙周病

现在已经确知，内脏脂肪型肥胖的脂肪细胞，能够增加炎症因子的分泌。炎症因子的影响可以判定为造成牙周病发展的原因。由于炎症因子持续大量分泌，会破坏免疫系统的平衡，使得患牙周病的概率大大增加。

Hotamisligil等发现，在脂肪组织中有肿瘤坏死因子- α（TNF- α）的表达，在肥胖者中TNF- α的水平升高，从而首次把肥胖与炎症联系起来。随后的研究发现肥胖者体内除TNF- α升高外，IL- 6 和C 反应蛋白等炎性因子也升高，从而提出肥胖是一种慢性炎症或有的称其是一种前炎性状态。这些炎症因子在肥胖的并发症如2 型糖尿病、原发性高血压、动脉粥样硬化中起着重要作用。而IL- 6、TNF- α则是很强的骨吸收刺激剂。故肥胖与牙周炎的相关性很可能通过中间的炎症机制联系起来。Xu等在对4种遗传性肥胖和糖尿病动物模型、饮食诱导的肥胖小鼠及正常对照的多种组织基因表达谱进行比较的研究中发现，肥胖小鼠白色脂肪组织中许多巨噬细胞特异的基因明显上调，如去整合素和基质金属蛋白酶- 8、巨噬细胞炎症蛋白- 1α、单核细胞趋化因子- 1 等。

5慢性阻塞疾病与牙周病

慢性阻塞性肺疾病与牙周病之间存在正相关性。牙菌斑被吸入呼吸道，导致慢性阻塞性肺疾病的发生。

肺部感染常见的感染途径之一是吸入口腔咽喉部的感染源，其中口腔内的细菌起着重要作用。Scannapieco等分别对第一次和第三次全美国民健康和营养状况调查的资料进行分析，发现在控制年龄、性别、种族、吸烟等因素的情况下，口腔卫生状况差的人发生慢性呼吸系统疾病的可能性是口腔卫生状况好的4.5倍。并且随着牙周附着丧失的增加肺功能表现出减低的趋势，从而得出结论证实牙周病与慢性阻塞性肺疾病之间存在着联系。Hayes等以X线片示牙槽骨丧失作为评价标准，用Logistic回归分析25年跟踪随访期内1 118名退伍男兵单纯牙槽骨丧失程度对以后发展成慢性阻塞性肺疾病的危险性的影响，结果表明牙槽骨丧失的增加可以作为一个独立的慢性阻塞性肺疾病危险性增加的因素。牙菌斑可能是引起肺部感染的致病菌的重要储存库。口腔咽喉部的细菌如牙周袋内的细菌，可被吸入下呼吸道和肺部，导致相应的呼吸道感染或加重原来的病情。牙周病的发生主要与口腔中牙周可疑致病微生物有关，这些致病微生物及其产物和免疫复合物易进入血液，播散到全身其他部位（如心脏、肺、周围毛细血管系统）导致其他部位的炎症。研究表明，在拔牙、根管治疗、牙周手术和根面刮治等口腔局部操作后一分钟，部分细菌便可从感染部位到达心脏、肺部和周围毛细血管系统，并引发短暂菌血症。当口腔牙周组织中的细菌通过血流播散到肺部组织中，就可能引起肺部的炎症反应，导致或加重慢性阻塞性肺疾病的发生与发展。

肺炎保持口腔清洁卫生，就能预防肺炎。吸烟者中，患牙周病机率和加重牙周病的风险明显高于其他人群。可以认为，这是由于伴随着牙龈血流量的下降、牙周组织的慢性缺氧状态以及活性氧的增加等原因，而造成了免疫力的下降，促进牙周病原菌在牙周袋处附着和繁殖。高龄人群，老年痴呆症患者，脑血管障碍以及术后病人，因为吞咽反射以及咳嗽反射力低下，所以容易发生误咽，此时牙周致病菌或其他口腔内细菌感染肺部以及发生吸入性肺炎风险会变高。

6类风湿关节炎与牙周病

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis ， RA）是一种自体免疫性疾病，以关节滑膜慢性炎和增生为主要特点，统计数据显示，RA在西方国家的发病率为0.5%-1%，在我国的发病率为0.3%-0.4%。

RA和牙周炎的病因不同，但两者具有许多相似的病理特征，如持续的免疫炎性反应和炎性介质水平的升高，纤维结缔组织和骨组织的破坏等，因此牙周炎和RA相关性研究成为牙医界感兴趣的话题。

牙周炎与RA有着近似的细胞因子谱（cytokine profile），在牙周炎患者炎性牙周组织和龈沟液内有高水平的PGE2，而在RA病程中，滑膜细胞可产生大量PGE2，PGE2可诱导T细胞产生破骨细胞活化因子，激活破骨细胞，引起骨质破坏。

很多研究表明无论是牙周炎还是RA，细胞因子或是炎性介质的水平改变，不是局限于局部病变组织而是全身性的，而正是这些因子在疾病的病理变化中具有重要作用。从这个角度讲这两种，这两种疾病之间应该存在某种相关性。

7胎儿生长受限与牙周病

通过学者们各种实验研究，认为牙周疾病引起FGR的可能机制或旁路有①牙周袋内的厌氧菌如牙龈卟啉单胞菌、直肠弯曲菌、福塞类杆菌、伴放线放线杆菌等的代谢产物脂多糖与内毒素渗透牙龈组织，刺激局部免疫系统分泌炎性介质，如PGE2、肿瘤坏死因子TNF - α、白介素IL - 1β、MMPs等。这些细菌、代谢产物及炎性介质可进入全身循环，当进入子宫羊膜中的炎性因子（ PGE2、TNF -α等）达到一定水平时，不仅可使胎儿的生长发育受到限制，还可引起子宫收缩、宫颈扩张，导致早产。②母体牙周炎的致病菌可以刺激母体或胎儿的免疫系统，产生IL - 1β、TNF - α等细胞因子，这两种因子可以促使循环系统中的胰岛素依赖型生长因子结合蛋白分泌增加，并可削减Ⅰ型胰岛素依赖型生长因子（IGF - Ⅰ）的活性。由于IGF - Ⅰ的活性与胎儿体质量正相关， IGFBP与胎儿体质量负相关，故可以引起FGR。③有些学者研究认为，牙周炎的致病菌Pg及C. rectus在进入全身循环后，可进入母体的肝臟和胎盘，诱导母体免疫系统产生抗Pg、C. rectus的抗体并且分泌多种细胞因子（ TNF - α、IL - 1β等） ，同时抑制IL - 10的合成。IL - 10主要由Th2细胞产生，可以抑制多种促炎细胞因子产生。这种作用的结果将使胎儿的生长发育受到限制，也会导致实验动物出现胚胎吸收，最终娩出低体重胎儿。

早产&新生儿体重过轻牙周病引起的早产，导致分娩出低于正常体重的新生儿。

細菌内毒素刺激产生多种炎症细胞因子和介质，被认为将促进子宫的收缩，增加早产的风险。

8 骨质疏松症与牙周病。

女性特别在绝经后，经常会引发骨质疏松症。骨质疏松症会导致包括牙槽骨在内颌骨骨密度降低，如果得了牙周病，随着牙槽骨不断吸收，导致牙周病恶化的风险也越来越大。

牙周医学是近年来一个崭新的研究领域。研究表明，牙周炎累及牙周组织，而且严重危害人们的全身健康，是糖尿病和心、脑血管疾病、呼吸和消化系统疾病发病的危险因素，并与妊娠早产和低体重儿有密切关系。因此深入研究牙周病与系统性疾病之间的相互关系、阐明二者之间的发病机制将有助于促进牙周健康，从而促进全身健康。今后应着重研究牙周感染和相应的宿主炎症与免疫反应，是如何成为影响上述系统性疾病的危险因子及其潜在的病理机制;同时，口腔科医师将面临新的专业挑战和责任，在牙周治疗计划中应注意消除牙周病对全身健康的不利影响，牙科医生不仅局限于牙周病的治疗，还应着眼于全身系统性疾病的预防和治疗，为提高与改善患者的全身健康做出应有的贡献。

我们不能把牙周病简单地理解为口腔疾病，而是应将其作为全身系统疾病的一部分来予以理解，在这一基础上，我们不仅需要重视牙周病的预防，更重要的是将其作为预防和治疗全身性疾病的手段，来应对各种不良生活习惯造成的全身系统性疾病。

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