全身炎症反应综合征的诊治进展

罗倩 李作孝

【摘要】 全身炎症反应综合征（SIRS）是由于各种损伤引发的全身性反应，感染、创伤、休克均可作为致炎因素，刺激机体巨噬细胞等炎性细胞，释放炎性介质，进一步激活巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞、血小板，释放更多的炎性介质，形成炎性介质瀑布样连锁反应，逐级放大，导致SIRS，最终引起多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome， MODS）。本文回顾了近年来有关全身炎症反应综合征的文献，介绍了全身炎症反应综合征的诊断，对全身炎症反应综合征的治疗方法做一综述。

【关键词】 全身炎症反应综合征;诊断;治疗方法

全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的概念是1991年美国胸科医师学会/危重病医学会（ACCP/SCCM）在芝加哥联合召开的讨论会上提出的^[1]，是机体在各种严重感染、创伤、烧伤、缺氧及再灌流損伤等感染与非感染性因素刺激下产生的一种失控的全身炎症的统称。SIRS是感染或非感染因素导致机体过度炎症反应的共同特征，MODS则是SIRS进行性加重的最终后果。早期对SIRS进行干预治疗，对于病人疾病的转归具有重要意义。

1.SIRS的诊断

现在的SIRS诊断标准是在1991年8月美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）与危重病医学会（Society of Critical CareMedi-cine， SCCM）在芝加哥召开联合会议推荐，提出SIRS具有以下4个特征：①体温>38℃或<36℃;②心率>90次/min;③呼吸频率> 20次/min或PaCO2< 32. 25 mmHg（1 mmHg =0. 133 kPa）;白细胞计数>12. 0或<4.0×109/L，或中性杆状核粒细胞（未成熟细胞）>0. 10。凡具备上述4种临床表现2种以上者，即可确诊为SIRS。

在临床实践过程中，由于SIRS的诊断指标太过宽松，同时缺乏特异性，很多临床学者对这个诊断标准提出质疑，为了弥补这一缺点，2001年12月代表欧美5个相关学会的30多位专家聚于美国华盛顿，经过讨论后修正了SIRS的诊断要点，除了以前的指标，增加了C反应蛋白与前降钙素的炎性指标、高排低阻的血液动力学指标、高糖血症等有关代谢的变化、组织灌注改变以及器官功能障碍指标，包括尿素氮和肌酐增高、凝血紊乱^[2]。

2.SIRS的病理生理基础

SIRS是由于各种损伤引发的全身性反应，不论其原发病因为何，亦不论有无感染存在。该学说认为，感染、创伤、休克均可作为致炎因素，刺激机体巨噬细胞等炎性细胞，释放炎症介质，进一步激活巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞、血小板，释放更多的炎性介质，形成炎性介质瀑布样连锁反应，一如多米诺骨牌效应，逐级放大，导致SIRS，最终引起MODS^[3，4，5]。

SIRS时体内产生大量炎性介质，分为促炎介质及抗炎介质。促炎介质包括：肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、OFR（oxygen free radical）、一氧化氮（NO）、干扰素-γ（IFN-γ）、血小板活化因子（PAF）、白三烯B4（LTB4）。抗炎介质有IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、PGE₂等。促炎介质中主要起作用的是TNF-α及IL-6。TNF-α是始发因子，IL-6随后升高，约8h达高峰，两者平行上升 ^[6]。IL-6不仅对血管内皮细胞及炎性细胞有直接的激活和毒性作用，同时可以诱导急性期蛋白的合成，催化和放大炎性反应和毒性反应，造成组织细胞的损害^[7]。另外，IL-6是启动抗菌炎症反应的关键细胞因子。

3.SIRS的治疗

3.1抗炎性介质治疗

SIRS的主要病理机制是机体在严重感染、创伤等情况下，多种炎症介质与细胞因子被过度释放，从而引起炎症、免疫失控和免疫紊乱。因此，抗炎症介质治疗是基础。在抑制或减少炎症介质的合成与释放方面，己酮可可碱（PTX）可通过降低肿瘤坏死因子（TNF-α）的转录水平抑制单核细胞产生TNF-α;而TNF-α基因抗体、抗IL-1抗体，可与相应的细胞因子结合，阻断其作用，从而达到削弱或阻断炎性介质作用。除此以外，使用抗CD18单克隆抗体、抗ICAM-1和内皮细胞白细胞黏附分子1的单克隆抗体能阻断由脂多糖、IL-1、TNF诱发的中性粒细胞与内皮细胞黏附，从而减轻炎性介质介导的组织和器官损伤。但由于众多炎症介质（包括尚未发现的炎症介质）构成的复杂网络及炎症介质过度释放时形成的瀑布效应，使得针对单一（或少量）炎症介质的逐一对抗措施显得力不从心。在20世纪最后10年内，国外学者对于拮抗炎症介质的治疗曾进行过大规模、耗巨资、跨国度的多中心前瞻性临床试验。从已经完成的26项三期临床试验结果来看，不能证明临床有效。其中包括应用IL-1、β-受体拮抗剂、TNF-α可溶性受体、非选择性一氧化氮合酶（NOS）抑制剂和抗内毒素单克隆抗体治疗严重脓毒症和脓毒性休克，均因受试者病死率增加而中途停止。而上述多种抗体、拮抗剂、抑制剂的联合搭配使用虽有可能提高疗效，但在临床实施过程中显然不太可行^[8]。

3.2 血液净化治疗

连续性血液净化治疗（continuous blood purification，CBP）最初用于治疗单纯肾功能衰竭的患者，SIRS/sepsis患者在炎症反应不同阶段其内皮细胞功能损伤程度不同，在研究中发现，SIRS/sepsis患者血清可明显增加体外培养内皮细胞通透性，增加内皮细胞钙内流，内皮细胞损伤时E-选择素和血栓调节蛋白（TM）明显升高，CBP治疗后，患者血清对内皮细胞通透性和Ca²⁺的影响逐步减小，循环中E-选择素和TM水平显著下降，证实CBP可明显清除影响内皮细胞功能的物质，在协助重建SIRS/sepsis患者免疫内稳状态中起着重要的作用^[9]。

此外，现已有研究表明，CBP能明显改善单核细胞的分泌功能，调节其过度活跃或过度抑制状态，同时，能改善SIRS/sepsis患者抗原呈递功能，清除SIRS患者血浆细胞因子白介素-6（IL-6），IL-10、肿瘤坏死因子（TNF-α）等，进而重建机体免疫内稳状态，对免疫过度激化伴血浆细胞因子明显升高者，CRP显示了良好的治疗效果^[10]。

3.3基因治疗

现在研究最多的是核因子кB（nuclear  factor，NF-кB），NF-кB是多种信号转导途径的汇聚点，不仅参与介导了免疫应答、病毒复制、细胞凋亡和增殖的多种基因的表达调控，而且在调节炎症反应的基因中起关键作用。已证实NF-кB可高效诱导多种细胞因子、黏附分子、趋化因子和急性期反应蛋白的基因表达，同时对参与炎症反应放大与延续的多种酶的基因表达也具有重要的调控作用，因此，部分学者提出NF-κB是极具潜力的新型抗炎靶点。目前国外有关以NF-кB为靶点的拮抗治疗策略主要包括以下几个方面：①抗氧化治疗：如抗氧化剂--吡咯烷二硫氨基甲酸（pyrrolidine dithiocarbamate，PDTC）可抑制NF-кB活性而减少促炎因子表达;②抑制IкK（IκB激酶）的形成及活性：NF-кB主要与кB抑制蛋白结合形成三聚体，以无活性方式存在于细胞质中，当细胞受到多种外界信号刺激进而启动细胞第二信使系统时，IκBs在IκB激酶的作用下发生磷酸化并降解，NF- кB激活移入细胞核内，与靶基因特定部位结合，启动相关基因转录。靶向IкKα的反义核酸，可阻止IкKα的形成，从而缓解或减轻IкB的磷酸化。另外，国外设计了针对NEMO（NF- кB必需调节蛋白）的抗炎多肽，该多肽包含NEMO结合域，它可以与NEMO结合，阻止NEMO与IкKβ的连接，从而抑制IкK的活性及其后续效应。③减少IкB的降解：某些蛋白酶小体抑制剂以及近来发现的Epoxomicin均可通过抑制IкB的降解从而拮抗NF- кB的活性。某些丝氨酸蛋白酶抑制剂以及分泌性白细胞蛋白酶抑制剂也具有类似的功能。④促进IкB的生成：应用IкBα的腺病毒表达载体，使IкBα显型失活突变体过量表达，可明显抑制NF- кB的核移位及其后续效应。⑤抑制NF- кB的合成：针对p50和p65的反义寡脱氧核苷酸可与编码NF- кB的基因及mRNA结合，进而阻断基因的转录、翻译过程，最终抑制NF- кB的形成。设计针对NF- кB家族高保守区的核酶，可对编码NF- кB的mRNA进行切割破坏，在mRNA水平阻断NF- кB的形成。上述以NF- кB为靶点的治疗策略在动物实验及体外细胞培养系统中已表现出不同程度的疗效，部分治疗策略已进入临床试用阶段^[11]。

3.4早期抗凝治疗

国内外有报道^[12，13]抗凝治疗对各种脓毒症动物模型的微循环、脏器功能具有保护作用，肝素具有抗炎、抗过敏、抗凝、阻止微血栓形成、增强网状内皮系统吞噬细胞活性、抑制补体系统及血细胞活性、中和多种致炎因子及降低内皮细胞的通透性等作用，故应用肝素治疗SIRS并阻止其发展成为MODS是临床上SIRS治疗方法的新探索^[14]。使用肝素治疗SIRS的机制可能为：SIRS时多种物质引起内皮细胞损伤，一方面使凝血酶受体上调，导致炎症因子和内皮细胞黏附分子的表达，另一方面内皮下胶原暴露，释放血小板活化因子（PAF）激活血小板，同时使凝血因子Ⅻ活化，启动内源性凝血途径。同时，多项研究^[15，16]表明SIRS时肿瘤坏死因子（TNF-a）释放增加，TNF-a可以激活凝血和补体系统的共同途径，减少控制凝血系统的凝血酶调节蛋白（TM） 在内皮的表达^[17]，介導组织因子的释放，组织因子启动外源性凝血途径。而肝素具有多种药理作用：（1）抗凝作用;（2）促进组织因子途径抑制因子释放进而从源头上阻止凝血系统活化;（3）增强蛋白C的抗凝作用;（4）调理黏附分子，减轻炎症反应。廖志勤等^[18]的研究显示，小剂量肝素早期干预治疗可使SIRS症状持续时间显著缩短，MODS的发生率显著减少，病死率有所下降，血小板计数明显升高，CRP，D-D水平明显降低，并显著改善预后。使用肝素的最大副作用是出血，过去常使用大剂量肝素，近年临床科研大多选择小剂量肝素皮下注射，大量实验证明，小剂量肝素治疗后，病人的凝血酶原时间（PT），D-二聚体（INN）和血小板数（PLT）均比治疗前有明显改善，这提示使用小剂量肝素后，对防止或减轻凝血酶形成，减少凝血因子的消耗，改善凝血功能具有一定作用，同时反映使小剂量用肝素后，不会增加出血的危险，是安全的^[19]。

3.4中医药治疗

多种中药复方、单方或有效成分在SIRS和MODS的治疗、脏腑功能保护等方面取得了很好的疗效。实验研究发现，中药丹参注射液具有抗大鼠感染性休克的作用，其作用机理与丹参拮抗内毒素、抗氧自由基以及改善休克时血液动力学异常、保护血管内皮细胞以及保护细胞和亚细胞膜有关^[20]。现代药理学研究同样证实，生脉注射液能够提高患者体内PGI含量，降低TXA2、ANP、ET水平，对改善微循环、防止SIRS的进一步发展具有一定的作用，同时生脉注射液具有非特异性抗炎作用和广泛的免疫药理活性，有调节机体免疫功能的作用，其可能通过抑制巨噬细胞释放TNF-α、NO等炎症介质，从而起到减轻对组织损伤的作用^[21]。

3.5胆碱能抗炎通路

近年来发现，神经系统通过迷走神经能够显著、快速地抑制巨噬细胞TNF-α的释放，减轻全身性炎症反应，该生理机制被称为胆碱能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway），通过抑制促炎细胞因子的合成反馈地监控和调节炎症反应。胆碱能抗炎通路主要通过以下几个方面发挥作用：①抑制细胞因子、趋化因子的产生与释放;②阻断NF- кB活化;③ 阻止T细胞的分化和成熟;④抑制中性粒细胞和单核细胞的杀伤功能。现已有动物实验显示，双侧颈迷走神经切断的大鼠对随后注射内毒素（LPS）的反应比假手术组动物更敏感：迷走神经切断动物更快地发展成为内毒素休克，并表现出更强烈的全身性炎症反应。电刺激迷走神经则可减少内毒素血症和脓毒症时TNF-α及脓毒症晚期介质高迁移率族蛋白（B1HMGB1）的产生，并防止脓毒性休克的病理过程，显著改善动物预后。另一种促进胆碱能抗炎通路发挥作用的治疗策略是使用特异性激活的N 受体中 7亚单位（α7nAChR）的胆碱能激动剂，在动物实验模型中，给予α7nAChR激动剂烟碱，可显著提高内毒素血症及脓毒症动物的存活率，并抑制实验性溃疡性结肠炎和皮肤炎症的发展，但烟碱抗炎效果的确切机制尚未在人类疾病中证实^[22]。

对SIRS的治疗现在还有许多的其他方法，不过大部分都没有用于临床，或仅仅在于理论研究阶段。通过国内外学者的努力，现在对SIRS的诊断和治疗的认识已经有所提高。不过，要找到对SIRS特异性很强的诊断和对SIRS治疗确实行之有效的的方法，还需要人们的不断努力。相信随着分子生物学及基因工程研究的不断深入，SIRS的治疗必将取得新的突破。

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