血栓通注射剂型 不良反应文献分析及其与兰州地区药物不良反应类比

孟敏等

摘要：目的 评价血栓通（注射剂型，以下简称“血栓通”）不良反应（ADR）发生情况及其相关因素。方法 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）和中国生物医学文献数据库（CBM），检索日期2014年6月，按纳入与排除标准选择文献、提取资料，分析纳入研究血栓通的用药剂量、适应病证、给药途径、溶媒、疗程及ADR；并检索国家药品不良反应监测系统兰州地区（2004年9月-2014年9月）上报血栓通的ADR报告，分析案例并与文献分析结果进行类比。结果 最终纳入文献66篇，共4686例（不包括对照组病例），发生ADR 778例，ADR类型包括皮肤及附件损害（402例）、全身性损害（221例）、胃肠系统损害（75例）等，均经治疗好转。兰州地区上报国家药品不良反应监测系统血栓通病例11例。结论 血栓通在临床使用中ADR发生率较高，并有严重ADR事件发生。

关键词：血栓通（注射剂型）；临床应用；药物不良反应；系统评价

中图分类号：R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）06-0046-04

血栓通（注射剂型，以下简称“血栓通”）为临床广泛应用的中药注射剂，但随之其不良反应（ADR）也日益突出。本研究旨在对血栓通临床不良反应进行全面分析，通过对各数据库文献的检索分析及与国家药品不良反应监测系统兰州地区（2004年9月-2014年9月）上报的血栓通ADR报告分析类比，分析其ADR发生的一般规律和特点。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）和中国生物医学文献数据库（CBM），检索日期2014年6月，检索词为“血栓通”。1.2 筛选标准

纳入标准：①使用血栓通治疗发生ADR的病例对照研究、临床对照试验（随机与非随机对照试验）、病例报告（个案报告和系列病例报告）和横断面研究；②患者性别、年龄、原发疾病不限；③血栓通剂型为注射剂或粉针剂，给药方式为静脉滴注，用药剂量不限。排除标准：①文献类型为综述、个人观点、基础研究、媒体报道等；②未报道ADR病例数；③血栓通与ADR因果关系不明确；④重复发表文献。

1.3 文献筛选

通过文献检索、审阅，排除不符合纳入标准文献，对符合纳入标准的文献提取全文、核对数据、审核，采用Excel软件逐篇登记录入，建立文献数据库。主要提取以下内容：①文献发表年代；②血栓通ADR病例性别、年龄、既往过敏史；③血栓通ADR病例治疗病种、合并用药、用药剂型与剂量、溶媒、生产厂家、批号；④血栓通ADR涉及系统、发生时间与转归。由2名研究者独立完成文献筛选、数据提取并交叉核对，如有不同意见与第3方讨论解决。

1.4 国家药品不良反应监测系统资料

通过国家药品不良反应监测系统检索血栓通用药情况：原发病与既往史、给药途径与剂量、联合用药和ADR的临床表现及转归等。对2004年9月-2014年9月上报的兰州地区血栓通ADR数据进行统计，共有11例患者发生血栓通ADR。

2 结果

2.1 文献检索结果及一般情况

共检索出血栓通ADR文献5810篇，通过阅读题目和摘要排除文献5584篇，进一步阅读全文排除重复文献、综述文献等160篇，最终纳入文献66篇。

纳入研究的患者年龄13～88岁。纳入66篇中，除17篇个案报告外，35篇未提及疗程，其余14篇中，疗程以14 d最多，共7篇，占50%，疗程最短7 d，最长28 d。临床试验的病种以脑梗死疾病最多，其次为肾病综合征，详见表1。

66篇文献中，接受血栓通治疗患者共4686例（不包括对照组病例）。其中临床对照试验（包括随机对照试验）13篇，试验组570例，对照组554例；未设对照的临床试验文献16篇，共1099例。ADR个案报道文献17篇（含患者17例）。66篇文献中报道ADR共908例，其中皮肤及附件损害394例，过敏性休克42例，占4.6%。ADR累及部位、症状及结局见表2。

2.2 文献不良反应报告情况

2.2.1 用药剂量与不良反应的关系 66篇中最小剂量为150 mg/d，最大剂量为1050 mg/d，7篇剂量与血栓通说明书标注的用量不符，23篇文献中未提及药物剂量，见表3。

2.2.2 不良反应与合并用药的关系 纳入的66篇文献中，与血栓通合并用药的共15篇（含927例患者）。包括青霉素钠注射液、甘露醇注射液、依达拉奉等，共41例发生ADR，见表4。

2.2.3 血栓通不良反应与溶媒的关系 66篇文献中，采用5%葡萄糖注射液作为溶媒最多，共784例，占41.32%。使用生理盐水317例患者中出现ADR 42例，占13.25%，高于其他溶媒组，见表5。

2.2.4 血栓通生产厂家 23篇纳入文献提及生产厂家与ADR发生情况，见表6。

2.3 国家不良反应监测系统兰州地区血栓通不良反应分析

2.3.1 性别与年龄分布 11例ADR患者中，男性6例（54%），女性5例（45%）；根据世界卫生组织标准年龄分段法，<18岁1例，18～44岁3例，45～60岁4例，>60岁3例。

2.3.2 原发病和既往过敏史 11例患者中，神经性耳聋1例，脑血管意外1例，脑梗死1例，眩晕1例，肢体麻木1例，症状性癫痫1例，十二指肠球部溃疡1例，胆囊炎且脊椎炎1例，髌骨骨折1例，腰椎压缩性骨折1例，肱骨踝上骨折1例。其中芒果过敏1例，无过敏史5例，不详5例。

2.3.3 给药途径与剂量 11例ADR患者给药途径均为静脉滴注，每日1次。2例患者予血栓通针剂0.3 g；1例患者给予血栓通针剂0.1 g；1例患者予血栓通针剂4.5 g；7例患者予血栓通针剂0.5 g。均符合血栓通说明书标注的用量250～500 mg静脉滴注。

2.3.4 不良反应与合并用药关系 11例ADR患者中，与血栓通合并用药的共4例，包括脑苷肌肽注射液、注射用阿莫西林克拉维酸钾、小牛血清去蛋白注射液、银杏达莫注射液等，见表7。

2.3.5 发生时间和临床表现 连续用药2～4 d内发生5例ADR，连续用药>4 d发生6例ADR。临床表现与转归见表8。

3 讨论

3.1 血栓通不良反应严重程度

通过文献检索收集的病例并结合上报ADR病例看，注射用药患者的ADR以皮肤及其附件损害为主，以皮疹、瘙痒为主要表现形式；其次累及消化系统，表现为恶心、呕吐等，中枢神经系统表现为头痛、头晕等。所有出现ADR的患者在停药后，经对症治疗好转，预后良好，对患者的病情影响不大。临床ADR发生率较高，过敏性休克在所有报道ADR占比4.6%。

3.2 原发病与不良反应发生的关系

文献报道中的病种以脑梗死最多，其余依次为肾病综合征、脑血管疾病及心脏等疾病，ADR与原患疾病无显著关系。上报国家药品不良反应监测系统的兰州地区病例中描述的病种多样，与文献分析的趋势一致，ADR与原发病无显著联系。

3.3 不良反应与合并用药的关系

血栓通合并不同种类的药物导致各种类型的ADR，合并用药与ADR的发生有一定关系，但是由于样本量较小，无法进行趋势描述。本组联合用药报告文献中，血栓通注射液联合巴曲酶治疗急性脑梗死安全有效，两药同时使用有协同作用，可减少血栓通注射液的ADR[1]。

3.4 文献中血栓通不良反应报道情况

本研究纳入的66篇文献中，仅有描述ADR患者的例数及类型，却未详细描述ADR发生者的年龄、性别、有无过敏史及ADR的发生时间等信息。注射用药血栓通引发的ADR与患者性别、年龄、用药时间长短、患者体质的关系尚不明确，有待进一步考察。

ADR报告不充分直接影响对ADR的深入分析，提示研究者在报道临床研究结果时，应重视对ADR的规范化报告。此外，血栓通说明书对其ADR仅简单描述为“本品偶见过敏性皮疹”，未明确描述ADR发生几率、发生类型、好发人群或发生后如何处理等信息，也给其安全使用造成一定困难，建议生产厂家在说明书中详细说明。

3.5 溶媒、剂量、速度等影响因素分析

中药注射剂发生的ADR与药物使用时的滴注速度、剂量、浓度等有一定的相关性。在本组双眼发痒/肿胀/结膜出血报告文献中，用药剂量多偏大，滴速较快，经减小剂量或减慢滴速可缓解症状。根据已有对血栓通引发的ADR相关因素报道[2-3]。使用生理盐水作为溶媒的ADR发生率高于其他组。提示临床应用血栓通时应注意溶媒的筛选。

3.6 研究的局限性

①由于条件所限，本研究仅检索了CNKI、VIP和CBM等数据库，统计了兰州地区上报国家不良反应监测系统2004年9月-2014年9月的血栓通ADR病例，但上报病例较少；②本研究仅对血栓通的ADR进行描述性分析，未进行与对照组药物ADR发生情况的比较分析；③由于本研究是二次研究，原始研究文献对ADR的发生情况及影响因素描述不详细在一定程度上影响了本研究的论证强度。

4 小结

本研究全面评价血栓通ADR发生情况及其相关因素，发现血栓通在临床使用中ADR发生率较高。相关血栓通ADR研究发表分散、信息集中展示度和可利用度不高。应不断加强血栓通注射剂临床科研能力和ADR报告、监测数据的挖掘和证据合成能力，提高血栓通注射剂临床研究质量和报告规范，明确ADR发生原因和影响因素。

血栓通临床用药时，应加强监管，密切防范，除严格按照说明书要求进行应用及配伍外，仍需要临床进一步进行观察、研究，不断提高临床医疗机构的正确使用意识及ADR上报水平，以便定期进行归纳性研究。另外，临床医师应重视ADR的预防、观察及治疗，规范合理用药。尽量减少ADR的发生，以保证用药患者的健康和安全。

参考文献：

[1] 吴宇.血栓通注射液联合巴曲酶治疗急性期脑梗死疗效观察[J].黑龙江医学，2013，37（11）：1101.

[2] 陈旭，吴旭霞，赵喜荣.注射用血栓通联合抗生素引起五例ADR分析[J].实用药物与临床，2012，15（2）：102-103.

[3] 雷光远，雷招宝.血塞通注射剂ADR 36例回顾性分析[J].中成药， 2010，32（5）：851-853.

（收稿日期：2014-06-15）

（修回日期：2014-08-15；编辑：华强）