吴潇潇 刘东武 高明利 汲泓
【摘 要】 双醋瑞因是白细胞介素-1抑制剂,作为新一代治疗骨关节炎药物,能有效缓解骨关节炎患者疼痛,改善关节功能,且后续效应及安全性良好。文章对其相关临床研究进展进行综述。
【关键词】 骨关节炎,膝;双醋瑞因;疗效;安全性;综述
doi:10.3969/j.issn.2095-4174.2015.09.020
骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种常见的风湿性疾病,其中膝关节受累临床上最为多见,随着人口老龄化加剧,OA的发病率也逐年上升[1]。大多数的膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)患者预后尚可,但会出现不同程度的功能障碍,因此对患者的整体生活质量产生不良影响[2]。OA的发病机制尚未完全明确,近年来,越来越多的国内外学者开始关注并重视白细胞介素(IL)在OA发病机制中的作用。实验证实,IL-1可显著抑制软骨细胞增殖[3],原因可能与IL-1促进金属蛋白酶的表达[4]和抑制Ⅱ型前胶原mRNA的表达[5]有关。
双醋瑞因是蒽醌类的化合物,属于新一代改善病情抗风湿药(DMARDs)[6-7]。双醋瑞因的主要活性代谢产物为大黄酸,大黄酸可以抑制IL-1转换酶,从而减少IL-1β生成,并且可以降低IL-1β活性[8]。刘爱花等[9]研究发现,双醋瑞因对胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠关节炎症状有改善作用,其可能是通过降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β水平而发挥作用。孙先润等[10]研究发现,双醋瑞因关节腔注射通过抑制OA滑膜中炎症细胞的增殖,控制炎性反应,减少软骨胶原蛋白细胞的丢失,抑制和延缓软骨细胞变性、坏死。
1 临床疗效研究
1.1 减轻疼痛,改善关节功能
1.1.1 单药研究 双醋瑞因能减轻OA患者疼痛,改善关节功能,有效缓解相关症状。蒋颖
等[11]的多中心临床研究共纳入372例KOA患者,给予双醋瑞因(100 mg·d-1)治疗12周,结果
318例患者的20 m步行疼痛评分、关节触痛显著改善(P < 0.01),说明双醋瑞因治疗KOA疗效确
切。王振杰[12]运用双醋瑞因治疗骨关节病患者120例,其研究结果同样证明双醋瑞因是治疗KOA安全有效的药物。
1.1.2 阳性对照 国内多项研究提示,双醋瑞因与非甾体类抗炎药(NSAIDs)、关节软骨保护剂,及关节腔注射透明质酸钠等治疗OA常用药物的疗效相当,安全性相似。
在比较双醋瑞因与NSAIDs疗效及安全性评价的研究中,以双氯芬酸钠、洛索洛芬和美洛昔康作为随机阳性对照药占多数。张江林等[13]通过随机、双盲、双模拟、阳性药(双氯芬酸钠)平行对照方法,观察治疗后两组患者的疗效和安全性,结果显示,双醋瑞因胶囊治疗组和双氯芬酸钠对照组均能明显改善20 m步行痛、关节触痛症状、WOMAC骨关节炎指数和关节肿胀指数。两者疗效相当,安全性相仿。陈国阳等[14]和黄云台等[15]分别选用洛索洛芬钠和美洛昔康作为对照,研究结果同样提示双醋瑞因是治疗OA的一种有效且安全的药物。
叶青等[16]的随机对照研究纳入128例KOA患者,将其随机分成双醋瑞因治疗组和硫酸氨基葡萄糖胶囊对照组。治疗后,两组患者20 m步行痛、关节触痛症状、WOMAC骨关节炎指数等指标均明显改善(P < 0.05);两组间比较,差异无统计学意义(P > 0.05)。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P > 0.05),且均无严重不良反应。袁风红等[17]共纳入57例老年痛性KOA患者,采用随机、阳性药(硫酸氨基葡萄糖)平行对照方法进行治疗,结论证实双醋瑞因治疗老年人痛性KOA安全有效。
党晓谦等[18]运用不同方法治疗KOA,证实双醋瑞因与玻璃酸钠在缓解患者关节疼痛方面均取得满意效果,同时双醋瑞因对缓解膝关節行走时疼痛具有更为突出的效果。
1.2 重塑关节结构,延缓病程 双醋瑞因具有显著的关节结构重塑功能,能够有效减缓KOA患者关节间隙狭窄。王友庆[19]的随机对照研究纳入
75例KOA患者,随机分成双醋瑞因组和双氯芬酸钠组,治疗前及治疗16周后均行X线检查,观察两组疗效、不良反应、放射学改变。结果表明,在治疗12周后,双醋瑞因组患者膝关节间隙狭窄程度较双氯芬酸钠组更低。证实双醋瑞因在有效缓解疼痛的同时,可以重塑关节结构,延缓疾病进程。何翠娥等[20]运用双醋瑞因治疗KOA,MRI检查Recht分级显示,随着治疗时间的延长,膝关节软骨正常到轻度异常的0级到Ⅰ级的比例增高,而异常程度较高的Ⅲ级到Ⅳ级比例减少,提示经双醋瑞因治疗后,不仅膝关节功能得到改善,而且膝关节解剖结构也得到恢复。
1.3 后续效应 双醋瑞因有显著的后续效应。唐福林等[21]的随机、多中心、双盲、双模拟、阳性对照研究纳入223例KOA患者,随机分为两组,双醋瑞因组100 mg·d-1,双氯芬酸钠组75 mg·d-1,
疼痛严重者加用对乙酰氨基酚,治疗12周。治疗结束后,两组20 m步行痛、关节触痛症状、WOMAC骨关节炎指数等指标均较治疗前明显改善,但两组对乙酰氨基酚用量比较,差异无统计学意义(P > 0.05)。随访期间(停药1个月后),双醋瑞因组以上各项指标较治疗结束时无明显变化;但对照组20 m步行痛和关节触痛症状明显加重,WOMAC骨关节炎指数明显增加(P < 0.05)。提示双醋瑞因的作用更持久。谢希等[22]评价双醋瑞因治疗KOA患者的临床疗效,并在治疗结束后8周评价其后续效应。研究证实,治疗12周后WOMAC骨关节炎指数明显改善(P < 0.05),且停药后第4周及第8周仍有明显后续疗效。
1.4 联合应用 随着对双醋瑞因治疗OA作用机制研究的不断进展及其在临床中的广泛运用,与其联合应用治疗KOA的药物及疗法呈现多样化趋势,包括口服药物(中药和西药)、中药塌渍、关节腔注射、针刺及肌肉锻炼等。
KOA患者在口服中药治疗的基础上联合使用双醋瑞因,临床疗效更持久。张磊等[23-25]观察独活寄生汤或补肾通络方或强骨关节冲剂联合双醋瑞因治疗KOA的临床疗效,结果提示,两种药物联合使用的临床疗效更佳,能有效促进患者的疼痛症状和关节功能改善,且不会引起明显不良反应。国内多项研究证实,双醋瑞因联合美洛昔康、塞来昔布等常用NSAIDs,或者氨基葡萄糖等关节软骨保护剂,或者维生素A、C、D、E治疗KOA,疗效均优于单药治疗[26-29]。李素蘋等[28]观察双醋瑞因联合硫酸氨基葡萄糖治疗KOA的临床疗效,研究证实,二者联合治疗KOA是一种有效安全的治疗方案。其中与NSAIDs联用既可以早期控制关节疼痛及症状,又能使临床疗效更持久。
王常勇[30]观察双醋瑞因联合玻璃酸钠治疗220例KOA患者的临床疗效,对照组采用单纯关节腔内注射玻璃酸钠,联合治疗组加用双醋瑞因口服治疗。结果治疗后两组Lysholm评分均较治疗前增高(P < 0.05),且联合治疗组明显高于对照组
(P < 0.05)。联合治疗组总有效率(93.63%)高于对照组(66.36%),差异有统计学意义(P < 0.05)。提示玻璃酸钠联合双醋瑞因治疗KOA有效,值得临床推广应用。
更有多项研究证实,在运用针刺或中药溻渍或股四头肌功能锻炼的基础上,加用双醋瑞因治疗,均能提高临床疗效,且副作用少,二者联合,取长补短[31-33]。
2 安全性评估
前文所涉及的临床研究中,90%的研究包含安全性评价这一重要组成部分。在试验期间至结束后1~3个月不等的时间内,对患者进行临床症状、体征、实验室检查等不同项目的检测,收集治疗过程中发生的所有临床不良事件,并记录其性质、严重度、转归与试验药物的关系,以及所采取的相应措施。具体不良反应有轻中度胃肠道不适(包括恶心、呕吐、上腹不适、胃烧灼感、腹痛、腹胀、腹泻、便秘、大便次数增加)、皮疹、头晕、头痛、流感样症状、尿色加深及双下肢浮肿,实验室检查异常包括血白细胞降低、血红蛋白降低、谷丙转氨酶升高、血肌酐升高、血糖升高。在单纯使用双醋瑞因治疗的研究或组别中总体不良反应发生率为6.72%~66.7%,其中的差异性可能与纳入人数、患者主观评价及各实验室检验标准不同等因素有关。主要不良反应是轻中度胃肠道不适,发生率为5.4%~66.7%,均在减药、停药、调整服药时间或对症治疗后症状消失。唐福林等[21]的研究证实,实验室检查结果异常者未经治疗,试验结束后复查均恢复正常。
王晓琦等[34]曾报道患者在服用双醋瑞因胶囊期间未服用其他药物,身体状况良好情况下出现高热、皮疹及药物性肝损害,在对症治疗1个月后,各项指标恢复正常。马金华[35]也曾报道1例口服双醋瑞因胶囊致牙龈出血案例。虽然报道中相关内容未经严格标准界定,但在使用过程中也应引起重视。
3 小 结
双醋瑞因具有缓解OA症状和刺激软骨合成及修复的特点。因为双醋瑞因不抑制前列腺素的合成,所以引起胃肠道不良反应发生率较低,大部分为轻中度的胃肠道不适,且在调整用药或对症治疗后症状均消失。运用双醋瑞因治疗KOA,能明显缓解患肢疼痛及下肢活动受限等症状,有效改善患者下肢日常活动功能,且安全性好,显著提高患者整体生活质量,为临床治疗提供新选择。
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收稿日期:2015-06-01;修回日期:2015-06-30