谷草转氨酶和谷丙转氨酶水平与急性期缺血性脑卒中患者短期预后的关系

刘佳乐 王雪梅 曹 婧 魏爱宣 孙 微

(吉林市中心医院神经一科，吉林 吉林 132011)

脑卒中是引起人类死亡的第二位原因，也是人类致残的第一位原因〔1～5〕。最近，有基础研究显示急性缺血性脑卒中患者谷氨酸盐水平与神经功能缺损程度相关联〔6～9〕。谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)均可代谢体循环中的谷氨酸盐，使体循环中谷氨酸盐的浓度降低，脑组织中的谷氨酸盐通过自由扩散经过血脑屏障进入体循环，从而降低了脑组织中谷氨酸盐的浓度。本研究探讨这两种酶对急性缺血性脑卒中患者短期预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2012年6月至2013年5月吉林中心医院住院治疗的缺血性脑卒中患者为研究对象，采用统一设计的病例调查表，收集其入院时的相关资料。研究对象的纳入标准为:①年龄在50岁及以上;②电子计算机断层成像(CT)或核磁共振成像(MRI)确诊为缺血性脑卒中;③首次发病且发病48 h内;④能够并愿意签署知情同意书。研究对象的排除标准为:①排除有严重心衰、心肌梗死、不稳定性心绞痛、主动脉壁狭窄(夹层形成)的患者;②排除外伤、中度感染、肿瘤及血液病所致的神经系统异常的患者;③排除有心、肝、肾等严重功能不全的患者;④排除无法随访的患者;⑤排除深度昏迷的患者。共收集350例急性缺血性脑卒中患者，其中有肝肾疾病和恶性肿瘤患者17例，最后纳入333例缺血性脑卒中患者。本研究通过了吉林中心医院伦理委员会的审批，所有参与者签署知情同意书。共收集333例缺血性脑卒中患者，其中，有7例研究对象缺少ALT和AST的水平，经过3个月的随访，有7例失访，最后纳入分析319例，随访率为98%。随访后发现，有59例预后不良。预后不良组的平均年龄、入院NIHSS评分、ALT水平以及冠心病史的比例均显著高于预后良好组。其他特征如性别、吸烟、饮酒、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等在两组间的分布差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

1.2 基线资料收集 由经过统一培训并考察合格的主管医师采用统一设计的病例调查表，获得人口统计学特征(性别、年龄、民族、婚姻状态和职业)、生活方式因素(吸烟、饮酒)、疾病史(高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病以及其他心血管病)和从发病到入院时间等信息。所有患者的入院血压测量均于入院的30 min内完成。神经功能缺损程度的评价采用美国国立卫生院卒中评分(NIHSS)来进行评价。此外，运用改良生活自理程度评分(mRS)〔10〕来评价残疾程度。全部生化检查均在入院24 h内完成。

1.3 研究结局及随访 所有研究对象经过系统治疗后好转出院，在发病3个月时对研究对象进行随访。本研究的研究结局是3个月内的死亡或残疾，即mRS≥3分。

1.4 统计学方法 应用SAS9.1软件进行t及χ2检验。

表1 缺血性脑卒中预后良好与预后不良组基线特征比较

2 结果

2.1 ALT对急性缺血性脑卒中患者短期预后的影响 单因素Logistic回归分析结果显示，ALT高水平组预后不良的危险性明显低于ALT低水平组，调整了年龄、性别、吸烟、饮酒、冠心病史、糖尿病史、高血压史和入院NIHSS评分后，ALT高水平组预后不良的危险性是ALT低水平组的一半，ALT低水平组在本研究人群中所占比例为24.76%，ALT低水平对缺血性脑卒中预后不良的人群归因危险度为19.85%。此外，对具有不同危险因素的患者进行分层分析，进一步观察ALT高水平对缺血性脑卒中预后的保护作用，见表2。多因素调整后，ALT对缺血性脑卒中预后的保护作用在60岁以下(OR=0.19)、男性(OR=0.37)、无血脂异常(OR=0.46)、无冠心病(OR=0.44)和糖尿病(OR=0.18)的患者中更为明显。

2.2 AST对急性缺血性脑卒中患者短期预后的影响 无论多因素调整前还是调整后，都未发现AST与缺血性脑卒中预后存在关联(P＞0.05)。此外，我们又对具有不同危险因素的患者进行分层分析，调整了年龄、性别、吸烟、饮酒、冠心病史、糖尿病史、高血压史和入院NIHSS评分后，在年龄＜60岁或饮酒的缺血性脑卒中患者中，AST高水平组预后不良的危险性是AST低水平组的23%，在饮酒者中AST高水平组预后不良的危险性是AST低水平组的27%;在其他特征的患者中为观察到AST水平升高与缺血性脑卒中预后的关联关系。见表3。

表2 ALT水平与缺血性脑卒中患者预后关系的Logistic回归分析结果〔n(%)〕

表3 AST水平与缺血性脑卒中患者预后关系的Logistic回归分析结果

2.3 ALT和AST对缺血性脑卒中患者短期预后的交互作用由于ALT和AST都可以代谢谷氨酸盐，降低外周血谷氨酸盐浓度，考虑到有可能对缺血性脑卒中预后有交互作用，检验了ALT和AST对缺血性脑卒中预后的相加和相乘交互作用。见表4、表5，多因素调整后未观察到ALT和AST的显著交互作用，RERI、AP和S均无统计学意义。

表4 ALT与AST对缺血性脑卒中患者预后的交互作用

表5 ALT与AST对缺血性脑卒中患者预后的相加交互作用的参数估计

3 讨论

缺血性脑卒中发生时，脑组织缺血，缺血性脑组织会产生大量的谷氨酸盐，从而加重脑缺血损伤，引起神经功能缺损〔8，9〕。AST和ALT是外周血液中代谢谷氨酸盐的两种酶，当这两种酶升高时，加速外周血谷氨酸盐的代谢，降低外周血中谷氨酸盐浓度，从而促进了脑内的谷氨酸盐顺浓度梯度向外周血液转运〔6～9，11〕，因此外周血液中较低的谷氨酸盐水平会降低脑内的谷氨酸水平，减少谷氨酸盐对脑细胞的损害，起到保护神经细胞的功能。本研究是在中国汉族人群中的首个关于ALT和AST对急性缺血性脑卒中患者预后影响的前瞻性队列研究。ALT和AST水平与缺血性脑卒中患者预后独立相关。低水平的ALT和AST可增加脑卒中后死亡或残疾的风险，因而，在缺血性脑卒中急性期，应关注ALT和AST水平，然而对于ALT和AST水平较低的患者是否需要进行临床干预还需临床试验研究来进一步验证。

1 Lozano R，Naghavi M，Foreman K，et al.Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010〔J〕．Lancet，2012;380(13):2095-128.

2 Lloyd-Jones D，Adams R，Carnethon M，et al.Heart disease and stroke statistics--2009 update:a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee〔J〕．Circulation，2009;119(3):480-6.

3 Slot KB，Berge E，Dorman P，et al.Impact of functional status at six months on long term survival in patients with ischaemic stroke:prospective cohort studies〔J〕．BMJ，2008;336(2):376-9.

4 Lakshminarayan K，Schissel C，Anderson DC，et al.Five-year rehospitalization outcomes in a cohort of patients with acute ischemic stroke:medicare linkage study〔J〕．Stroke，2011;42(7):1556-62.

5 Hillen T，Coshall C，Tilling K，et al.Cause of stroke recurrence is multifactorial:patterns，risk factors，and outcomes of stroke recurrence in the South London Stroke Register〔J〕．Stroke，2003;34(6):1457-63.

6 Castillo J，Davalos A，Noya M.Progression of ischaemic stroke and excitotoxic aminoacids〔J〕．Lancet，1997;349(1):79-83.

7 Ajito K，Han C，Torimitsu K.Detection of glutamate in optically trapped single nerve terminals by Raman spectroscopy〔J〕．Analytical Chem，2004;76(21):2506-10.

8 Rink C，Gnyawali S，Peterson L，et al.Oxygen-inducible glutamate oxaloacetate transaminase as protective switch transforming neurotoxic glutamate to metabolic fuel during acute ischemic stroke〔J〕．Antioxidants ＆ redox signaling，2011;14(12):1777-85.

9 Lees KR，Asplund K，Carolei A，et al.Glycine antagonist(gavestinel)in neuroprotection(GAINInternational)in patients with acute stroke:a randomised controlled trial.GAIN International Investigators〔J〕．Lancet，2000;355(13):1949-54.

10 Bonita R，Beaglehole R.Recovery of motor function after stroke〔J〕．Stroke，1988;19(11):1497-500.

11 O＇Kane RL，Martinez-Lopez I，DeJoseph MR，et al.Na(+)-dependent glutamate transporters(EAAT1，EAAT2，and EAAT3)of the bloodbrain barrier.A mechanism for glutamate removal〔J〕．J Biol Chem，1999;274(25):31891-5.