DX方案与DF方案治疗老年进展期胃癌的对比研究

牛业来，宋伟，王国强，徐志芳①

（1.山东省滨州市中心医院肿瘤科，山东 滨州 251700；2.山东大学附属省立医院，山东 济南 250021；3.右江民族医学院，广西 百色 533000）

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，随年龄增加发病逐渐增多。胃癌早期无典型临床表现，确诊时大多为进展期，失去根治性手术的机会。胃癌对化疗相对敏感，化疗成为进展期胃癌的主要治疗手段，与最佳支持治疗相比，化疗可延长进展期胃癌患者的生存期，改善生活质量［1］。我们于2009年6月～2014年5月应用多烯紫杉醇联合卡培他滨（DX）方案治疗老年进展期胃癌，并以多烯紫杉醇联合5－氟尿嘧啶／亚叶酸钙（DF）方案作对照，现报告如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象 经病理学检查确诊的96例老年进展期胃癌住院患者，其中男68例，女28例，年龄60～75岁，平均年龄（65.4±4）岁；病理类型：低分化腺癌36例，中分化腺癌27例，高分化腺癌15例，黏液腺癌8例，印戒细胞癌4例，未分化癌6例；按TNM国际分期ⅢB期78例，Ⅳ期18例（其中左锁骨上淋巴结转移8例，腹腔淋巴结转移8例，肝转移2例）。病例选择标准：①初治患者；②年龄60～75岁；③ Karnofsky（KPS）评分60分以上；④具有可测量病灶（化疗前均有基线测量）；⑤预计生存时间＞3个月；⑥排除合并心、脑、肾等重大器质性疾病患者；⑦排除合并传染病患者；⑧排除合并精神障碍患者；⑨患者本人或被委托人在治疗知情同意书上签字。96例患者按随机数字表法分为两组，治疗组（DX组）49例，对照组（DF组）47例，两组患者临床资料差异无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1 两组患者临床资料

1.2 研究方法 治疗组（DX组）：多烯紫杉醇60mg／m2，静脉滴注1h，第1天，化疗前1d给予地塞米松7.5mg／次，2次／天，连用3d；卡培他滨2 000mg／m2，分2次口服，第1～14天，21d为1个周期。对照组（DF组）：多烯紫杉醇，用法同上；亚叶酸钙200mg／m2，静脉滴注2h，后予5－氟尿嘧啶500mg／m2，持续静脉输注（便携式微型输液泵）22h，第1～5天，21 d为1个周期。

两组患者其他干预措施相同：化疗前30min常规应用盐酸格拉司琼预防胃肠道反应；化疗中应用还原型谷胱甘肽护肝治疗；维生素B6200mg／d预防手足综合征。化疗过程中每周查血常规2次。出现Ⅱ度以上骨髓抑制者加用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG－CSF）或重组人白介素－11、巨核细胞集落刺激因子治疗。每个周期结束后复查血常规，肝、肾功能，心电图等。每2个周期进行影像学检查，对肿瘤病灶进行测量。至少完成2个周期后评价疗效，否则仅评价不良反应。完全缓解或病情稳定者4周后复查影像学检查，如有病情变化及时复查。治疗结束后每3个月随访1次，复查相关指标、进行病情评估、记录疾病进展时间和生存期。

1.3 疗效评价

1.3.1 疗效评价标准

1.3.1.1 近期疗效评价 按 WHO实体瘤疗效评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。有效率为 RR＝（CR＋PR）／总例数×100%，以CR＋PR＋SD计算疾病控制率（DCR）。

1.3.1.2 随访 患者终止治疗后，每2个月门诊或电话随访1次，直至死亡或失访。疾病进展时间（time to progression，TTP）为本方案化疗开始至疾病进展的时间。生存期（survival time，ST）计算从入院治疗开始之日起至患者死亡的日期或至最后一次随访的日期止。

1.3.2 Karnofsky评分 根据治疗前后Karnofsky评分，评价患者生活质量的变化，治疗后较治疗前增加≥20分为显著改善，增加≥10分而＜20分为改善，增加或减少未超过10分为稳定，减少10分以上为减退。

1.3.3 不良反应评价标准 根据 WHO抗癌药物不良反应分级标准，分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0软件进行统计学处理与分析，计数资料的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

2.1.1 近期疗效评价 DX组49例患者共接受188个周期的化疗，中位化疗周期数4个。CR 2例，PR 19例，SD 18 例，PD 10 例，RR 为 42.86% ，DCR 为79.59%。DF组47例患者共接受176个周期的化疗，中位化疗周期数4个。CR 1例，PR 14例，SD 15例，PD 17例，RR 为31.91%，DCR 为63.83%。两组比较，DX组有效率高于DF组，差异无统计学意义（χ2＝1.226，P＝0.268）；DX组疾病控制率高于 DF组，差异无统计学意义（χ2＝2.948，P＝0.086）。

2.1.2 疾病进展时间和生存期 至2015年6月，DX组患者随访时间5～21个月，中位TTP 5.6个月，中位生存期（MST）9.8个月。DF组患者随访时间5～20个月，中位 TTP 5.3个月，MST 9.3个月。

2.2 Karnofsky评分 DX组Karnofsky评分显著改善20例，改善15例，改善率为71.42%；DF组显著改善13例，改善11例，改善率51.06%。两组比较，差异有统计学意义（χ2＝4.200，P＝0.040）。

2.3 不良反应 两组方案的不良反应主要为胃肠道反应和骨髓抑制，以Ⅰ／Ⅱ度为主，无过敏反应发生及治疗相关性死亡。骨髓抑制较常见，以中性粒细胞下降为主，DX组中性粒细胞下降发生率为46.94%，其中Ⅲ／Ⅳ度中性粒细胞下降发生率为10.20%，DF组分别为8.09%、7.66%，两组比较差异均有统计学意义（χ2＝4.384，P＝0.036；χ2＝4.798，P＝0.028），应用rhG－CSF后白细胞均能恢复正常；DX组血红蛋白下降发生率为46.94%，DF组为53.19%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.375，P＝0.540）；DX组血小板减少发生率为18.37%，DF组为23.40%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.369，P＝0.544），无严重出血表现，采用重组人白介素－11或巨核细胞集落刺激因子治疗后均能按时完成化疗。非血液学毒性有食欲减退、恶心呕吐、口腔黏膜炎、腹泻、疲乏、手足综合征、周围神经毒性、肌肉关节痛、脱发和肝功能损害，多为Ⅰ～Ⅱ度，见表2。DX组和DF组手足综合征发生率分别为26.53%和10.64%，两组比较差异有统计学意义（χ2＝5.803，P＝0.016），对症治疗后缓解。肝功能异常均为轻度转氨酶升高，无血清胆红素升高。

表2 两组患者发生不良反应的比较 （n）

3 讨论

胃癌是临床常见的恶性肿瘤，老年群体是其发病较高的群体［2］。胃癌确诊时大部分患者属于进展期，失去手术机会，接受最佳支持治疗患者的中位生存时间仅为3～5个月［3］。胃癌对化疗相对敏感，化疗成为进展期胃癌的主要治疗手段之一，接受化疗的患者中位生存时间为9～11个月［3］。Wagner等［4］对35个临床研究、5726名患者的Meta分析结果示：相比最佳支持治疗，化疗可使患者总生存明显获益、生活质量改善；联合化疗相对于单药化疗亦使总生存获益。老年患者各系统功能减退，机体免疫功能低下，治疗耐受性差。设计合理的治疗方案，延长生存期、改善生活质量，成为老年进展期胃癌治疗的目标。Trumper等［5］研究认为，老年进展期胃癌患者可以和非老年一样接受化疗，并从中获益。因此，我们设计应用低剂量DX方案治疗老年进展期胃癌，同时以DF方案作为对照。

多烯紫杉醇是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物，作用部位主要在细胞微管。它通过促进微管聚合，阻断微管解聚及正常重组，使细胞不能进行正常的有丝分裂而停止在G2／M期，从而发挥抗肿瘤作用［6］。除了干扰有丝分裂，紫杉烷类还具有诱导癌细胞凋亡和抗肿瘤血管生成的作用［7］。临床研究表明，多烯紫杉醇单药或联合化疗在晚期胃癌治疗中均显示良好临床疗效，且耐受性良好。多烯紫杉醇单药（60～100 mg／m2）一线治疗晚期胃癌的有效率为17%～24%，总生存期7.5～8个月；作为二线治疗的有效率为20%～24%［8］。V325研究［9］是一项随机多中心Ⅲ期临床研究，将445例初治晚期胃癌随机分为DCF方案（多西他赛、顺铂、5－氟尿嘧啶）组、CF方案（顺铂、5－氟尿嘧啶）组。结果DCF方案组较CF方案组肿瘤进展时间明显延长（5.6个月比3.7个月）、中位总生存期明显延长（9.2个月比8.6个月）、两年生存率亦明显提高（18%比9%）。该研究确立了多烯紫杉醇在胃癌化疗中的地位。

卡培他滨是一种口服氟尿嘧啶类药物，5－氟尿嘧啶的前体，以原型自胃肠道吸收，通过肝脏和肿瘤组织内羧酸酯酶、胞苷脱氨酶的作用及胸腺嘧啶磷酸化酶的催化，选择性的在肿瘤细胞内转变为5－氟尿嘧啶，对肿瘤杀伤具有较高的选择性和特异性［10－11］。卡培他滨具有较高的抗胃癌活性，单药一线治疗晚期胃癌的有效率为24%［12］。Okines等［13］对 ML－17032和REAL－2两项实验数据进行的meta分析结果示：与664例接受含5－氟尿嘧啶联合方案治疗的患者相比，654例接受含卡培他滨联合方案化疗患者的中位生存期获得改善（322d比285d），客观反应率更具有优势（45.6%比38.4%）。研究结果证明，氟尿嘧啶类口服药物优于静脉应用5－氟尿嘧啶，为卡培他滨在进展期胃癌联合化疗方案中替代5－氟尿嘧啶提供了循证医学的支持。本研究中应用低剂量多烯紫杉醇联合卡培他滨方案化疗的患者，RR为42.86%，DCR为79.59%，中位 TTP 5.6个月，MST 9.8个月，与文献［14］报道接近。卡培他滨出现Ⅰ～Ⅱ度手足综合征，发生率为26.5%，与文献［14］相比，程度轻，发生率低，考虑与卡培他滨应用剂量低及口服大剂量维生素B6预防有关。

5－氟尿嘧啶是细胞周期特异性药物，化学结构与尿嘧啶相类似，体外有较强的细胞毒作用，在体内经酶转变为氟尿嘧啶脱氧核苷与胸嘧啶核苷合成酶的活性位点共体结合，并抑制该酶活性使DNA的生物合成受阻。此外，5－氟尿嘧啶还可干扰RNA的正常生理功能和蛋白质的生物合成［15］。5－氟尿嘧啶单药治疗胃癌的有效率为20%左右。本研究中应用低剂量多烯紫杉醇联合5－氟尿嘧啶方案化疗的患者，RR为31.91%，DCR为63.83%，中位 TTP 5.3个月，MST 9.3个月，与文献［16］报道相似。

本研究中，低剂量DX方案治疗老年进展期胃癌较DF方案 RR（42.86%比31.91%）和 DCR（79.59%比63.83%）均高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。DX组Karnofsky评分改善率明显高于DF组（71.42%比51.06%，P＜0.05）。安全性方面，两方案不良反应均较轻微，主要为骨髓抑制、胃肠道反应，无治疗相关性死亡。除出现Ⅰ～Ⅱ度手足综合征（26.53%比10.64%，P＜0.05）外，DX组不良反应均较DF组轻。5－氟尿嘧啶需长时间静脉滴注，治疗中给患者带来生活的不便；卡培他滨口服方便，更易被老年患者接受。因此，卡培他滨有望成为高龄或体质较差的进展期胃癌患者的理想治疗药物。

综上所述，多烯紫杉醇联合卡培他滨低剂量方案治疗老年进展期胃癌疗效肯定，用药方便，患者依从性好。治疗中药物不良反应轻微，经对症处理后均缓解，耐受性好。多烯紫杉醇联合卡培他滨方案是老年进展期胃癌较理想的化疗方案，值得临床进一步研究。

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