时钟节律对肠癌术后胃肠功能的影响及可能的机制

倪剑武谷志飞胡一迪蔡文品蒋柳明张学政

时钟节律对肠癌术后胃肠功能的影响及可能的机制

倪剑武1谷志飞1胡一迪1蔡文品1蒋柳明2张学政2

目的 观察一天中不同时间进行肠道手术对患者术后胃肠功能恢复和炎症反应的影响，并探讨褪黑素在其中的作用。方法 选择75例择期开腹行结直肠癌根治术患者，根据手术开始时间分为三组，CT1（8：00～14：00）和CT2组（14：00～20：00）患者各30例，CT3组（20：00～2：00）患者15例，三组患者均选择全凭静脉麻醉。在围术期不同时点抽取患者外周血检测褪黑素、C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，同时观察患者术后胃肠道功能恢复情况及术后并发症发生率。结果 CT3组患者麻醉前即刻褪黑素水平比手术即日晨8点明显升高［（23.46±4.13）pg/mL比（16.73±3.77）pg/mL，P＜0.05］，且明显高于CT1组［（16.30±3.73）pg/mL］及CT2组［（15.75±3.54）pg/mL］麻醉前即刻（P＜0.05）；CT3组术后肛门排气时间［（73.2±6.3）h］、排便时间［（95.6±8.3）h］、胃液引流量［（452.3±93.7）mL］均明显高于CT1组［（66.7±5.6）h、（8.75±7.4）h、（310.4±78.9）mL］及CT2组［（65.3±6.2）h、（86.7±6.8）h、（307.5±80.1）mL］（P＜0.05），CT3组术后感染发生率明显高于CT1组及CT2组（53.3%比16.7%、20.0%，P＜0.05）；CT3组患者术后1、3天的CRP、IL-6、TNF-α水平明显高于CT1组及CT2组［术后1天CRP：（95.6±16.9）mg/L比（78.8±16.4）mg/L、（80.3±15.7）mg/L；IL-6：（124.7±26.9）pg/L比（104.5±24.3）pg/L、（107.5±22.8）pg/L；TNF-α：（379.8±94.6）pg/L比（317.5±83.1）pg/L、（313.2±86.4）pg/L。术后3天CRP：（78.8±15.4）mg/L比（66.3± 12.9）mg/L、（67.6±13.5）mg/L；IL-6：（106.3±22.5）pg/L比（92.7±20.4）pg/L、（93.2±21.0）pg/L；TNF-α：（294.3±78.7）pg/L比（244.9±72.0）pg/L、（245.7±71.6）pg/L，P＜0.05］。结论 同一天中不同时间进行肠癌手术会影响手术预后，晚上进行的肠道手术术后炎症反应较强，术后胃肠功能恢复较慢，术后感染发生率较高，其原因可能与褪黑素对时钟节律的调节有关。

肠癌；手术时间；胃肠功能；时钟节律；褪黑素；炎症反应

大型医疗机构由于手术量大，许多择期手术安排在一天中的不同时间进行。研究表明，人体内激素的分泌、炎症因子的表达、生化代谢等生理过程都呈昼夜节律变化[1]，称为时钟节律，这些节律的变化影响人体正常生理功能及病理生理变化。我们的预实验表明在一天中不同时间进行外科手术会影响手术预后，其机制可能与时钟节律有关。本研究观察同一天中不同时间进行肠道手术对患者术后胃肠功能恢复和炎症反应的影响，并初步探讨褪黑素可能参与的调控作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年11月—2014年11月择期开腹行结肠癌、直肠癌根治术（miles手术除外)患者75例，其中男45例，女30例，美国麻醉医生协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级，平均年龄59岁（55～68岁），体质量45～73kg，身高153～178cm。根据手术开始时间的不同分为三组：CT1组（8：00～14：00）、CT2组（14：00～20：00）、CT3组（20：00～2：00）。三组一般情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会同意，所有患者签署知情同意书。

表1 两组一般情况比较（例，±s）

表1 两组一般情况比较（例，±s）

注：手术开始时间：CT1组：8：00～14：00；CT2组：14：00～20：00；CT3组：20：00～2：00；下同

250.2±65.0 262.0±63.5 245.0±70.5 CT1组CT2组CT3组30 30 15 58.7±5.2 59.2±4.9 58.5±5.0 19/11 17/13 9/6 60.0±8.5 59.3±7.4 60.5±7.9 12/18 11/19 5/10 119.3±11.0 121.5±10.7 118.6±12.2

1.2 排除标准 严重心、肝、肾等重要脏器功能不全患者；术前有神经内分泌系统、免疫系统疾病；因非常规原因明显延长手术时间或术后需维持机械通气患者；术前有梗阻性呕吐、急性炎症，术后由于出血、吻合口漏等手术因素而再次急诊手术。

1.3 麻醉方法 所有患者无术前用药，入室后开放外周静脉后静脉注射咪唑安定2mg和长托宁0.5mg，常规监测心电图（EKG）、无创血压（NIBP）、心率（HR）、脉搏血氧饱和度（SPO2）。局麻下行右颈内静脉穿刺置管及左桡动脉穿刺置管，分别供输液、采集血标本及监测有创动脉血压（IBP）所用。所有患者均选择全凭静脉麻醉，依次静脉注射异丙酚1～2mg/ kg，舒芬太尼5μg/kg，维库溴铵0.1mg/kg行麻醉诱导，气管插管后接麻醉机行机械通气，吸入100%纯氧，设定呼吸频率12～14次/min，潮气量8～10mL/kg，吸呼比为1∶2，维持呼气末二氧化碳浓度（PETCO2）30～35mmHg。术中异丙酚和瑞芬太尼靶控输注（TCI）（靶浓度分别设定为2～3μg/mL和4ng/mL）维持麻醉，间断追加维库溴铵0.04mg/kg维持肌松，术中两组患者均用脑电双频指数（BIS）监护仪（美国Aspect）监测麻醉深度（数值控制在40～60之间）。术中维持血流动力学稳定，控制患者血压波动范围在术前基础值的±25%以内，术毕以新斯的明和阿托品拮抗残余肌松作用，患者完全清醒后拔除气管导管，术后两组患者均使用舒芬太尼复合氟比洛芬脂进行术后静脉自控镇痛（PCIA）两天。

1.4 监测指标 手术即日早晨8点、麻醉开始前即刻分别抽取患者外周血，放射免疫法（RIA）检测血浆褪黑素水平；于手术即日及术后1天、3天、7天早晨8点分别抽取患者外周血，酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），免疫比浊法检测血浆C反应蛋白（CRP）。观察两组患者术后胃肠道功能恢复情况、术后前3天胃液引流总量及术后恶心呕吐、感染、吻合口瘘等并发症发生情况。

1.5 统计学方法 应用SPSS18.0统计软件处理数据，计量资料以均数±标准差（±s） 表示，组间比较采用完全随机设计资料的方差分析，并采用SNK-q检验或Dunnett-t检验进行多重比较；计数资料以频数表示，采用χ2检验或秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组手术前褪黑素水平比较 手术即日早晨8点三组褪黑素水平差异无统计学意义（P＞0.05）；在麻醉前即刻，CT1组和CT2组褪黑素水平差异无统计学意义（P＞0.05），CT3组褪黑素水平明显高于CT1及CT2组（P均＜0.05）；与手术即日早晨8点比较，CT3组麻醉前即刻褪黑素水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组手术前褪黑素水平比较（pg/mL，±s）

表2 三组手术前褪黑素水平比较（pg/mL，±s）

注：与同组术晨比较，*P＜0.05；与CT1组、CT2组比较，▲P＜0.05

组别CT1 CT2 CT3例数30 30 15手术即日晨8点16.56±3.84 16.28±3.35 16.73±3.77麻醉前即刻16.30±3.73 15.75±3.54 23.46±4.13*▲

2.2 三组术后胃肠道功能恢复情况及并发症发生率比较 CT1组和CT2组术后肛门排气时间、排便时间、胃管引流量的差异无统计学意义（P＞0.05）；CT3组术后肛门排气时间、排便时间、胃液引流量均明显高于CT1及CT2组（P均＜0.05）；CT1组和CT2组术后感染发生率差异无统计学意义（P＞0.05），CT3组术后感染发生率明显高于CT1、CT2组（P均＜0.05）；三组吻合口瘘发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 三组术后胃肠功能恢复情况和术后并发症发生率比较（±s）

表3 三组术后胃肠功能恢复情况和术后并发症发生率比较（±s）

注：与CT1组、CT2组比较，▲P＜0.05

组别CT1 CT2 CT3例数30 30 15排气时间（h）66.7±5.6 65.3±6.2 73.2±6.3▲排便时间（h）87.5±7.4 86.7±6.8 95.6±8.3▲胃液引流量（mL）310.4±78.9 307.5±80.1 452.3±93.7▲吻合口瘘［例（%）］1（3.3）2（6.7）2（13.3）术后感染［例（%）］5（16.7）6（20.0）8（53.3）▲

2.3 三组围术期炎症反应指标比较 手术即日和术后7天，三组CRP、IL-6、TNF-α水平差异无统计学意义（P＞0.05）；术后1、3天，CT1组和CT2组CRP、IL-6、TNF-α水平差异无统计学意义（P＞0.05），CT3组CRP、IL-6、TNF-α水平明显高于CT1及CT2组（P均＜0.05）；与手术即日比较，术后1、3、7天，三组CRP、IL-6、TNF-α水平均明显升高（P均＜0.05）。见表4。

表4 三组围手术期炎症反应指标比较（±s）

表4 三组围手术期炎症反应指标比较（±s）

注：与同组手术即日比较,*P＜0.05；与CT1组、CT2组比较，▲P＜0.05；CRP：C反应蛋白；IL-6：白介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α

指标CRP（mg/L）IL-6（pg/L）TNF-α（pg/L）组别CT1组CT2组CT3组CT1组CT2组CT3组CT1组CT2组CT3组例数30 30 15 30 30 15 30 30 15手术即日5.2±2.1 5.2±2.2 5.3±2.1 46.3±14.7 45.8±14.3 45.6±15.0 178.0±65.6 182.6±68.9 177.4±67.1术后1天78.8±16.4* 80.3±15.7* 95.6±16.9*▲104.5±24.3* 107.5±22.8* 124.7±26.9*▲313.2±86.4* 317.5±83.1* 379.8±94.6*▲术后3天66.3±12.9* 67.6±13.5* 78.8±15.4*▲92.7±20.4* 93.2±21.0* 106.3±22.5*▲244.9±72.0* 245.7±71.6* 294.3±78.7*▲术后7天9.6±3.7* 9.8±3.4* 10.5±3.8* 65.9±17.8* 66.5±18.2* 68.3±18.4* 219.4±69.7* 218.8±70.3* 225.7±73.6*

3 讨 论

腹部手术后胃肠道动力都会有不同程度的减弱，一般小肠动力在术后24h恢复，胃动力在24～48h内恢复，结肠动力在48～72h恢复[2]，凡超过此时间胃肠功能未恢复及其带来的一系列的症状、体征则称之为腹部手术后胃肠道功能障碍。研究[3]表明，炎症反应在腹部手术后胃肠道功能障碍的发生中扮演着重要的角色。手术创伤和应激产生的炎性介质（如IL-6）可渗入胃肠平滑肌细胞层，操纵肠道启动炎症级联反应，使肥大细胞脱颗粒，肥大细胞分泌的介质和管腔抗原兴奋巨噬细胞，使其分泌细胞因子（如TNF-α）和趋化因子，趋化中性粒细胞浸入胃肠肌层，这些炎症浸润不仅损伤所浸润的胃肠道还可通过抑制交感神经通路使整个胃肠道运动功能下降，从而延迟手术创口愈合及胃肠道功能恢复[4]。术后过强的炎症反应还会削弱机体的免疫功能，会对机体造成一定程度的损害，导致围术期的并发症增加，影响患者疾病的转归和预后[5]。

本研究选择开腹行结直肠癌根治术患者，根据手术开始时间的不同分为三组，研究发现，手术时间相对较早的CT1组和CT2组患者术后肛门排气时间、排便时间、胃管胃液引流量无明显差异（P＞0.05），而夜间手术的CT3组患者术后肛门排气时间、排便时间、胃管胃液引流量均明显大于CT1及CT2组患者（P＜0.05），提示CT3组患者术后胃肠道功能恢复时间明显长于其他两组。CT1组和CT2组患者术后感染发生率无明显区别（P＞0.05），而CT3组患者术后感染发生率明显高于其他两组（P＜0.05）。CT3组患者术后吻合口瘘的发生率也高于其他两组，但差异无统计学意义（P＞0.05），可能与病例过少有关。为进一步寻找CT3组患者与其他两组术后胃肠功能恢复及术后并发症发生率不同的原因，对三组患者围术期外周血CRP、IL-6、TNF-α浓度进行检测，结果发现三组患者炎症因子水平在术前无明显区别，术后由于手术创伤的应激反应导致三组患者炎症因子水平均明显升高[6]，其中术后1、3天，CT3组患者的CRP、IL-6、TNF-α水平明显高于CT1及CT2组患者（P＜0.05），提示CT3组患者术后发生的炎症反应明显强于其他两组，这与前面CT3组患者术后胃肠道功能恢复时间及术后感染发生率高于其他两组相一致。

时间生物学认为时钟节律在机体生理和病理调控方面具有重要意义，协调着所有生命的生理和病理过程[7]。大量临床及实验室资料证实，应用时间治疗学制定合理给药方案，对提高药物疗效，降低副作用，具有重要的临床价值[8]。Blinise等[9]研究表明，在血液透析患者当中，上午透析治疗组比下午组生存率明显增加，其原因可能是下午透析患者机体内的生化交换效率低于上午透析患者。Wright等[10]研究发现，同一天不同时间实施麻醉后发生的麻醉并发症不同，认为这可能与患者机体在不同时间激素水平、炎症因子等的表达不同有关。作为一种时间生物学激素，松果体分泌褪黑素具有明显的昼夜节律，夜间分泌逐渐增加，凌晨左右达峰，白天回到基线水平[11]。褪黑素的昼夜节律变化将外界的白昼交替与人体的生理功能联系在一起，比如激素的分泌、炎性因子的表达、生化代谢等都会呈现明显的生物节律变化，从而影响着疾病的转归[12]。本研究发现CT1和CT2组患者术前褪黑素无明显差别，CT3组患者褪黑素水平高于其他两组（P＜0.05），这与CT3组患者术后胃肠道功能恢复时间和术后炎症反应和感染发生率均明显高于其他两组相一致。

综上所述，本研究结果显示，在一天中不同时间进行手术会影响手术预后，晚上进行的肠道手术术后炎症反应较强，术后胃肠道功能恢复较慢，术后感染发生率较高，其原因可能与褪黑素对生物节律的调节有关,至于褪黑素如何对炎性因子的表达进行调控有待在以后的工作中进一步研究。

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（收稿：2014-12-21 修回：2014-12-26）

Effect of Circadian Rhythm on Gastrointestinal Function after Colorectal Cancer Surgery and the PossibleM echanism

NI Jianwu1,GU Zhifei1,HU Yidi1,CAIWenpin1,JIANG Liuming2,ZHANG Xuezheng2.1 Department of Anesthesiology,Wenzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Wenzhou(325000),China;2 Department of Anesthesiology,the First Hospital affiliated to Wenzhou Medical University,Wenzhou(325000),China

Objective To investigate the effect of circadian rhythm on recovery of gastrointestinal function and inflammatory reaction after surgery for colorectal cancer at different time in one day,and to explore the role of melatonin in it.M ethods A total of 75 patients undergoing selective surgery for colorectal cancer were enrolled. They were divided into CT1（8：00～14：00）group（n=30）,CT2（14：00～20：00）group（n=30）,and CT3（20：00～2：00）group（n=15）according to the operation time.All patients underwent total intravenous anesthesia.The levels of melatonin,C reactive protein（CRP）,interleukin-6（IL-6）,tumor necrosis factor alpha（TNF-α）in peripheral blood of patients were detected at different perioperative time points.The recovery of gastrointestinal function and the incidence of complications were observed after operation.Results Melatonin levels immediately before anesthesia in CT3 group were significantly higher than those at 8：00 of operation day（23.46±4.13pg/mL vs 16.73±3.77pg/mL,P＜0.05）and those immediately before anesthesia in other two groups（CT1：16.30±3.73pg/mL;CT2：15.75±3.54pg/mL; all P＜0.05）.Anal exhaust time（73.2±6.3h）,time of defecation（95.6±8.3h）,gastric drainage volume（452.3±93.7mL）of patients in CT3 group were significantly longer or larger than those in other two groups[CT1：66.7±5.6h,8.75± 7.4h,310.4±78.9mL;CT2：65.3±6.2h,86.7±6.8h,307.5±80.1mL;all P＜0.05].In CT3 group,the incidence of infection（53.3%vs 16.7%,20.0%,P＜0.05）and the levels of CRP,IL-6,TNF-αof patients on postoperative day 1 and day 3 were significantly higher than that in other two group（Day 1 CRP：95.6±16.9mg/L vs 78.8±16.4mg/L, 80.3±15.7mg/L;Day 1 IL-6：124.7±26.9pg/L vs 10.5±24.3pg/L,107.5±22.8pg/L;Day 1 TNF-α：379.8±94.6pg/L vs 317.5±83.1pg/L,313.2±86.4pg/L;Day 3 CRP：78.8±15.4mg/L vs 66.3±12.9mg/L,67.6±13.5mg/L;Day 3 IL-6：106.3± 22.5pg/L vs 92.7±20.4pg/L,93.2±21.0pg/L;Day 3 TNF-α：294.3±78.7pg/L vs 244.9±72.0pg/L,245.7±71.6pg/L;all P＜0.05）. Conclusion The operation time of colorectal cancer surgery will affect the prognosis of patients.Undergoing the surgery at night will cause stronger inflammation reaction and delay the recovery of gastrointestinal function and have higher incidence of complications.These effect may be related to the regulation of circadian rhythm by melatonin.

Colorectal cancer;Operation time;Gastrointestinal function;Circadian rhythm;Melatonin;Inflammation reaction

浙江省温州市科技计划项目（No.Y20140340）

1浙江省温州市中医院麻醉科（温州 325000）；2温州医科大学附属第一医院麻醉科（温州 325000）

倪剑武，Tel：13706658995