Gitelman综合征的临床特点分析

吕培培，杜培洁，李淑英

(郑州大学第一附属医院，郑州450000)

Gitelman综合征(GS)是一种罕见的常染色体隐性遗传性肾小管疾病。特点为肾素(PRA)-血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)-醛固酮(ALD)(RAAS)系统激活，低血钾、代谢性碱中毒、低血镁、低尿钙和正常(或)低血压。本病起病较隐匿，常在青春期或成年后发病，症状不严重，容易造成漏诊、误诊。本研究回顾性分析我院6例GS患者的临床表现、实验室检查、诊断和治疗资料，并探讨其病理生理机制，以便早期诊断和治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年6月～2014年6月在郑州大学第一附属医院住院治疗的6例GS患者，其中男4例、女2例，年龄12～44岁。诊断标准:与肾性失钾、镁相关的持续性低血钾(血钾 ＜3.5 mmol/L)、低血镁(血镁＜1.7 mmol/L)及低尿钙，排除甲亢、结缔组织病、神经性厌食症及服用泻药、利尿剂和饮用乙醇者等。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 6例患者均接受补钾治疗，每日口服氯化钾3.0～9.0 g或10%氯化钾溶液30～120 mL，口服门冬氨酸钾镁片3～6片/d(每片含门冬氨酸镁0.14 g，门冬氨酸钾0.158 g)，口服安体舒通40～120mg/d。1例口服消炎痛75mg/d。治疗后症状均有所缓解，出院复查血钾恢复正常1例、血镁恢复正常2例。

1.2.2 检测方法 观察患者的临床表现及并指标发症，测量血压，并取静脉血检测血生化，取动脉血进行血气分析，取晨尿测尿钾、钙、肌酐。以放免法测血浆PRA、ATⅡ、ALD。5例行肾脏超声、4例行肾上腺CT检查。

2 结果

2.1 临床表现、并发症及血压 临床表现为肢体无力、夜尿增加2例，心悸胸闷1例，手足抽搐1例，恶心呕吐1例。存在桥本甲状腺炎2例，伴胰岛素抵抗2例。患者血压均正常，收缩压(120.0±13.5)mmHg，舒张压(76.5±8.1)mmHg。

2.2 生化特征 6例患者的生化特征见表1。其检查结果表现为低血钾、肾性失钾、代谢性碱中毒、低血镁、低尿钙、尿钙/尿肌酐均小于0.2。患者表现为不同程度的高肾素、高醛固酮血症。

2.3 影像学检查结果 5例患者行肾脏超声检查均正常;4例患者行肾上腺CT检查均正常。

3 讨论

GS是由位于染色体16q13的SLC12A3基因失活突变引起，该基因编码远端小管噻嗪类利尿剂敏感的离子通道Na-Cl共同转运体(NCCT)。NCCT主要表达在远曲小管，是包含1 021个多肽氨基酸的蛋白质，从肾小球滤过的Na+和Cl-有5%～10%在此重吸收［1，2］。SLC12A3基因突变导致其编码的NCCT结构和(或)功能障碍，引起远曲小管Na+和Cl-重吸收障碍，肾性失水失盐，血容量减少，导致血压下降，并激活RAAS系统，ALD敏感的上皮钠通道以 Na+/K+、Na+/H+交换形式重吸收 Na+增加，尿K+和H+排泄增多，导致低血钾和代谢性碱中毒［3］。GS患者的ALD水平也可以不高，其可能机制为在长期高PRA状态下，ALD对PRA刺激敏感性降低;也可能与低血钾对肾上腺的直接抑制作用有关［4］。而GS综合征患者血管壁对ATⅡ缺乏反应，PRA升高时血压和脉压不发生相应变化，故患者血压正常。尿钙降低可能与以下两种作用机制有关:管腔侧Na+重吸收减少，则基底膜Na+/Ca2+交换增加，因而管腔侧Ca2+重吸收增加，尿钙减少;细胞内Cl-减少，使管腔侧细胞膜超极化，激活噻嗪类利尿剂敏感Ca2+通道而增加 Ca2+吸收，尿钙减少［5］。

表1 6例GS患者的生化结果

远端小管上皮细胞顶膜上存在某些基因表达的蛋白，这些蛋白属于蛋白Claudinl6瞬时受体电位通道亚家族M成员6(TRPM6)。其能促进远端小管Mg2+转运。血镁水平是肠道吸收和肾脏排泄平衡的结果，两者同时受通道TRPM6表达的调节。GS患者肠道和远曲小管TRPM6通道同时表达下调，远端小管上皮细胞的Mg2+TRPM6大量关闭，使Mg2+排泄增多、吸收减少，造成尿镁丢失和低血镁。另外，RAAS被激活后，在ALD作用下，管腔侧Na+重吸收增加，引起管腔侧负电位，Mg2+/Ca2+交换增加，导致尿镁增加，血镁降低［3］。

Graves病和桥本甲状腺炎属于自身免疫性甲状腺疾病，是多基因遗传病，为易感基因与环境因素共同作用的结果。甲亢性周期麻痹常见于Graves病，临床特点与GS相似，如肌肉无力、低血钾等，故两者极易混淆。临床上亦可见GS合并Graves病，甲亢症状可能诱发或加重患者低血钾相关症状。嵇水玉等曾报道过1例有桥本甲状腺炎病史10年的GS患者，自身免疫性疾病可导致获得性肾小管酸中毒、Bartter综合征、GS等。因此，对于并发自身免疫性疾病，尤其是缺基因检测的患者，应考虑获得性GS的可能。本研究6例患者中2例并发桥本甲状腺炎。至于自身免疫性甲状腺疾病与GS是否存在因果关系，有待进一步研究。

本研究6例患者中2例存在胰岛素抵抗。国内外对GS伴胰岛素抵抗文献鲜少报道，但糖代谢异常和胰岛素抵抗在GS患者中很常见。Ren等曾报道，低血钾和低血镁都可能引起糖耐量受损和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗使糖耐量正常者发生胰岛细胞功能损害并进一步衰竭而致糖尿病。GS患者可能较非GS人群糖尿病发病风险更高，胰岛素抵抗可能是其中重要的原因。

本研究6例患者经口服或静脉补钾，纠正电解质紊乱;联合使用保钾利尿剂，如ALD拮抗剂安体舒通，以减少钾离子经肾脏排泄丢失;同时适当应用门冬氨酸钾镁片补镁。持续补镁不仅可以改善低镁血症，预防抽搐发作，同时也有助于纠正低血钾、酸碱平衡和低尿钙。1例患者使用消炎痛，主要用于抗前列腺素E2，但其对改善GS患者症状没有帮助，目前疗效未明。患者经以上药物治疗后症状均有所缓解，但出院复查仅1例血钾恢复正常，2例血镁恢复正常。其原因可能是复查电解质时治疗时间比较短，这也说明患者的低血镁、低血钾比较很难纠正。

GS并非罕见病种，但目前尚无法彻底治愈;GS伴自身免疫性疾病或胰岛素抵抗亦可见报道，但其因果机制尚缺乏大样本研究。

［1］Riveira-Munoz E，Chang Q，Bindels RJ，et al.Gitelman's syndrome:towardsgenotype-phenotypecorrelations［J］.Pediatr Nephro，2007，22(3):326-332.

［2］Mastroianni N，De Fusco M，Zo1lo M，et al.Molecular cloning，expression pattern，and chromosomal localization of the human Na-Cl thjazide-sensitive cotransporter(SLCl2A3)［J］.Genomics，1996，35(3):486-493.

［3］Pantanetti P，Arnaldi G，Balercia G，et al.Severe hypomagnesaemia-induced hypocalcaemia in a patient with Gitelman's syndrome［J］.Clin Endocrinol，2002，56(3):413-418.

［4］Riancho JA，Saro G，Sañudo C，et al.Gitelman syndrome:genetic and expression analysis of the thiazide-sensitive sodium-chloride transporter in blood cells［J］.Nephrol Dial Transplant，2006，21(1):217-220.

［5］Pantanetti P，Arnaldi G，Balercia G，et al.Severe hypomagnesaemia-induced hypocalcaemia in a patient with Gitelmann's syndrome［J］.Clin Endocrinol，2002，56(3):413-418.