利福喷丁与利福平治疗肺结核的疗效和安全性的Meta分析

李威 闫芳 王晶



利福喷丁与利福平治疗肺结核的疗效和安全性的Meta分析

李威 闫芳 王晶

目的 通过Meta分析的方法评价利福喷丁与利福平治疗肺结核的疗效与安全性，为利福喷丁在临床上治疗肺结核提供更为可靠、科学的依据。方法 计算机检索万方数据库、维普数据库、超星数据库、CNKI数据库、PubMed、中国医院数字图书馆、SionMed、The Cochrane Library数据库，检索年限为2000年9月至2014年9月，以利福喷丁、利福平、肺结核、rifampicin、rifapentine、pulmonary tuberculosis为检索词，检索公开发表的关于利福喷丁与利福平治疗肺结核的临床随机对照试验。共检索到65篇随机对照实验研究(randomized controlled trial， RCT)文献，根据纳入标准与排除标准，共纳入17个研究，通过Meta分析方法，运用RevMan 5.3软件对纳入的文献进行分析。结果 共纳入RCT文献17篇，总样本量为2704例。其中利福喷丁治疗组为1377例，利福平治疗组为1327例，以空洞闭合率、病灶吸收率、痰菌转阴率作为疗效指标，其合并OR值分别是1.57(95%CI：1.23～2.00)、1.91(95%CI：1.15～3.16)、2.24(95%CI：1.42～3.53)，其差异均有统计学意义(P值均<0.05)。不良反应方面，利福喷丁组与利福平组仅关节痛的发生率[(利福喷丁组：1.0%(14/1377)，利福平组1.1%(15/1327)]差异无统计学意义(χ2=0.08，P>0.05)，而肝功能异常、皮疹、胆红素异常、白细胞降低、发热、蛋白尿、胃肠道不良反应发生率[利福喷丁组：7.8%(108/1377)、0.1%(1/1377)、0.0%、0.9%(12/1377)、0.0%、0.0%、8.7%(120/1377)；利福平组：21.2%(281/1327)、2.5%(33/1327)、3.5%(46/1327)、2.7%(36/1327)、0.4%(5/1327)、0.4%(5/1327)、20.0%(265/1327)]差异有统计学意义(χ2值分别为96.84、31.68、48.48、13.11、5.19、5.19、69.59，P值均<0.05)。结论 与利福平相比，在治疗肺结核方面，利福喷丁在促进空洞闭合、病灶吸收、痰菌转阴方面疗效更显著，且差异具有统计学意义；同时，利福喷丁的安全性优于利福平。

结核, 肺/药物疗法； 利福平； 治疗结果； Meta分析

结核病是一种非常古老的传染病，是我国重点防治疾病之一。截止到2012年全球共有860万例肺结核患者，其中130万例死于肺结核[1]。肺结核的预防与治疗，已成为现代医学所面临的严峻挑战。寻找一种疗程短、不良反应小、依从性好的治疗方案是结核病预防与治疗的关键。利福平是临床上常用的抗结核药物，但是其严重的肝损伤不容忽视。利福喷丁是一种半合成的新型利福霉素类药物，其有效性已在动物实验模型中得到证实[2]。与利福平相比，利福喷丁具有疗效稳定、半衰期长、不良反应低等优势。本研究对国内外已发表的利福喷丁与利福平治疗肺结核临床随机对照试验进行Meta分析，旨在为利福喷丁在今后的临床抗结核治疗提供参考依据。

资料和方法

一、 检索策略

1. 计算机检索：万方数据库、维普数据库、超星数据库、CNKI数据库、PubMed、中国医院数字图书馆、SionMed、The Cochrane Library数据库。检索2000年9月至2014年9月期间国内外公开发表的关于利福平与利福喷丁治疗肺结核的临床随机对照试验(randomized controlled trial， RCT)文献。

2.检索词：肺结核、利福平、利福喷丁，pulmonary tuberculosis、rifapentine、rifampin。

二、 纳入、排除标准

1.纳入标准：(1)国内外公开发表的RCT，且至少报道了1个本研究涉及的结局指标。(2)研究对象为亚洲成年人。(3)入选者痰抗酸杆菌涂片阳性或肺内病变以渗出或干酪病变为主。(4)试验组和对照组分别使用利福喷丁和利福平。(5)原始文献有明确的结局变量资料。(6)结局指标为空洞闭合、痰菌转阴、病灶吸收。

2.排除标准：(1)重复报告。(2)非RCT。(3)综述文章。(4)非中文及英文的文章。(5)未明确交代试验组与对照组用药情况。

三、结局指标与质量评价

1.结局指标：(1)主要结局指标：空洞闭合率、病灶吸收率、痰菌转阴率。(2)次要指标：肝功能异常、皮疹、胆红素异常、白细胞降低、发热、蛋白尿、胃肠道不良反应。

2.质量评价：根据《药品文献评价指导原则》对纳入的所有文献按照证据金字塔分级标准[3-4]均属于Ⅱ级证据，均为高质量文章，可纳入Meta研究。

四、纳入研究的基本特征

根据纳入标准与排除标准检索文献，最初检索到65篇；通过阅读摘要，排除12篇，剩下53篇文献；由2名以上研究人员进一步阅读全文，去除36篇， 包括2篇治疗方案不明确，4篇未对随机方法进行描述，30篇主要结局指标不全或以肝功异常为主要结局指标，最后共纳入17篇[5-21]RCT论文。其中利福喷丁组255例，利福平组686例。纳入研究基本情况见表1。

五、统计学分析

使用Redew Manager (RevMan) 5.3统计软件进行数据处理和分析。采用比值比(OR)和95%可信区间(CI)进行评估。各项试验间异质性采用χ2检验、P>0.05时为研究间无统计学异质性。若无异质性，采用固定效应模型进行合并分析；若有异质性则用随机效应模型分析。两组比较的计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、有效性分析

研究结果间是否齐性是选择加权合并模型的基础。若满足齐性，则可以选用固定效应模型，即认为该纳入研究结果是一致的；反之，则应用随机效应模型。空洞闭合率疗效指标Meta分析异质性检验P=0.17，>0.05，使用固定效应模型分析；病灶吸收率、痰菌转阴率指标Meta分析异质性检验P<0.000 01、0.03，<0.05，使用随机效应模型。由图1～3可见，空洞闭合率、病灶吸收率、痰菌转阴率疗效指标的合并OR值的95%CI横线落在无效竖线右侧，而且研究整体效应检验Z值分别为3.65、2.52、3.49，P值分别为0.0003、0.01、0.0005，P值均小于0.05，由此可说明与利福平相比，利福喷丁治疗肺结核在空洞闭合率、病灶吸收率、痰菌转阴率方面疗效较好，且具有统计学意义。

表1 纳入研究的基本情况

注 H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；L：利福喷丁；D：异烟肼对氨基水杨酸；S：链霉素

study or subgroup：组或亚组；M-H：mantel haenszel methods， 曼特尔方法；Fixded：固定模型；Weight：权重；Event：空洞闭合例数；Total：合并空洞例数；Odds Ratio：比值比；Heterogeneity：异质性；Test for overall effect：总体检验；df：自由度；I2=25%，异质性部分在总变异中所占的比重为25%；Total(95%CI)：合计(95%CI)图1 利福喷丁组和利福平组空洞闭合情况

study or subgroup:组或亚组；Random:随机模型；M-H：mantel haenszel methods， 曼特尔方法；Weight:权重；Event:病灶吸收例数；Total:合并病灶例数；Odds Ratio:比值比；Heterogeneity:异质性；Test for overall effect:总体检验；df:自由度； I2=76%，异质性部分在总变异中所占的比重为76%；Total(95%CI)：合计(95%CI)图2 利福喷丁组和利福平组病灶吸收情况

study or subgroup:组或亚组；Random:随机模型；M-H：mantel haenszel methods， 曼特尔方法；Weight:权重；Event:痰菌转阴例数；Total:痰菌阳性例数；Odds Ratio:比值比；Heterogeneity:异质性；Test for overall effect:总体检验；df:自由度；I2=45%，异质性部分在总变异中所占的比重为45%；Total(95%CI)：合计(95%CI)图3 利福喷丁组和利福平组痰菌转阴情况

三、不良反应情况

纳入的17篇文献中，共有16篇报道了相关不良反应。利福喷丁组：255例；利福平组：686例，运用SPSS v19.0软件计算χ2值及P值，具体结果见表2。由此可看出利福喷丁组与利福平组在关节痛不良反应方面差异无统计学意义(P>0.05)；在肝功能异常、皮疹、胆红素异常、白细胞降低、发热、蛋白尿、胃肠道不良反应方面差异具有统计学意义(P值均<0.05)，在一个侧面反映了利福喷丁组与利福平组相比不良反应少，耐受性好。

表2 利福喷丁组与利福平组不良反应情况

注 表中括号外数值为“发生不良反应例数”，括号内数值为“发生率(%)”

讨 论

21世纪以来，我国肺结核疫情逐渐有抬头趋势。在结核病的化疗过程中，一部分患者因为肝功能损伤，不得不停止治疗，甚至发生肝衰竭[22]。因此，寻找一种高效、低毒的治疗药物尤为重要。利福喷丁是一种新型的半合成利福霉素类抗生素，具有低毒、高效的作用，近年来一直在临床推广应用。利福喷丁药物服用后6～9 h即可达到血液药物浓度水平的最高峰，且其半衰期长达12 h[23]，能够有效地分布在各组织与器官，使细胞内的药物浓度为细胞外的5倍，充分发挥其杀菌作用。

本研究结果显示，与利福平比较，采用利福喷丁治疗后，在空洞闭合、痰菌转阴、病灶吸收方面，有更好的疗效且不良反应低于利福平，尤其是在肝功异常、胃肠道反应方面，有更好的安全性。国内有文献报道，利福喷丁每周2次口服与利福平每日口服有相似的疗效，且远期效果好[24]。这一点符合WHO推荐的DOTS策略，即直接面视下的短程化疗，使得患者有更好的依从性，并且可减少临床耐药的产生。利福霉素类药物的主要不良反应为肝肾功能损伤，但国内有文献报道，利福喷丁可致血小板减少[25]。因此，在临床治疗中应详细询问患者的用药史，密切检测血小板变化，以免引起严重的不良反应。

本Meta分析也证实了利福喷丁的疗效与安全性，为临床治疗工作提供了参考依据。但考虑到纳入的文献在方法质量学方面存在不足，以及未进行亚组分析、纳入文献数量及样本量较少，未有外文期刊纳入，结果难免存在一部分偏移。本研究纳入的文献未对患者进行随访观察，且纳入的为亚洲人群，因此利福喷丁的远期疗效尚不明确，利福喷丁对于亚洲人群和欧洲人群的疗效是否有差别，仍需要做进一步的深入研究。利福喷丁治疗肺结核的疗效仍需要更多高质量、大样本的临床研究丰富循证医学依据。

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(本文编辑：范永德)

Meta-analysis on efficacy and safety of rifapentine and rifampicin in treatment of pulmonary tuberculosis

LIWei，YANFang，WANGJing.

FirstDepartmentofRespiration,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Wulumuqi830054，China

WANGJing,Email:tlfwj@163.com

Objective To evaluate the effectiveness and safety of rifampicin and rifapentine on treating pulmonary tuberculosis through meta-analysis and to provide a more reliable and scientific evidence for rifapentine on the clinical treatment of pulmonary tuberculosis. Methods We electrically searched Wan Fang Data,Wei Pu Data,Chao Xing Data,CNKI,PubMed,CHKD,SionMed and The Cochrane Library,The retrieval time was between September 2000 and September 2014,the searching key terms were: rifapentine, rifampicin, pulmonary tuberculosis, search the public published clinical randomized controlled trials on the treatment of pulmonary tuberculosis with rifampicin and rifapentine. Totally 65 papers were retrieved, according to the inclusion criteria and exclusion criteria,17 RCTS were included in the analysis. All the collected studies were analyzed with meta-analysis method by RevMan 5.3 software. Results Seventeen RCTs were involved with the total 2704 sample cases,among which 1377 cases in the rifapentine treatment group,1327 cases in the rifampicin treatment group. TheORvalues for cavity-closure rate, nidus-absorption rate, bacterium-sputum negative conversion rate were respectively 1.57 (95%CI：1.23-2.00), 1.91 (95%CI：1.15-3.16), 2.24 (95%CI：1.42-3.53), the difference had a statistically significance (P<0.05). In terms of drug safety, the rifampicin group (15/1327) and rifapentine group (14/1377) had no significant difference in joint-pain incidence (χ2=0.08,P>0.05), while there had statistically significant difference in the incidence of abnormal liver function, skin rashes, abnormal bilirubin, decreased white blood cells, fever, albuminuria, gastrointestinal adverse reactions, (rifapentine group：108/1377，1/1377，0/1377，12/1377，0/1377，0/1377，12/1377，rifampicin group：281/1327，33/1327，46/1327，36/1327，5/1327，5/1327，265/1327,χ2=96.84，31.68，48.48，13.11，5.19，5.19，69.59,P<0.05). Conclusion Based on the results, we concluded that in compared with rifampicin, rifapentine has advantages in treating pulmonary tuberculosis on cavity closure, nidus absorption, bacterium sputum negative conversion and has less adverse reaction and better tolerance. Meanwhile, rifapentine is safer than rifampicin.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy； Rifampin； Treatment outcome； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.015

新疆重大疾病医学重点实验室开放课题(SKLIB-XJMDR-2012-5)

830054 乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院呼吸一科

王晶，Email：tlfwj@163.com

2014-09-30)