开封市耐多药肺结核治疗管理效果及影响因素分析

屈亚虹 朱宁 马振亚 黄玉平 王迎雪 李力 葛国昌 郜楠楠



开封市耐多药肺结核治疗管理效果及影响因素分析

屈亚虹 朱宁 马振亚 黄玉平 王迎雪 李力 葛国昌 郜楠楠

我国结核病耐药基线调查结果显示，全国肺结核患者中耐多药率为8.32%，广泛耐药率为0.68%[1]，据此估算，我国每年新发耐多药肺结核患者12万例，其中80%为农村患者。由于耐多药肺结核患者传播的是耐多药结核分枝杆菌，导致新的原发耐多药结核分枝杆菌感染，发病后治疗时间长、费用高、管理难度大，不但给患者及其家庭带来沉重的负担，而且严重地威胁国民的身体健康。耐多药结核病防治问题，是目前我国结核病控制规划实施中的重点和难点[2]。2009年中国卫生部-比尔及梅琳达·盖茨基金会结核病项目(简称“中盖项目”)启动，将“医防合作”控制耐多药肺结核作为内容之一，通过结核病定点医院与疾病预防控制系统(简称“防治部门”)合作发现并治疗耐多药肺结核患者。开封市作为该项目的执行单位，已经完成入选患者的治疗管理工作，现对其治疗管理效果及影响因素分析如下。

对象和方法

一、研究对象

1.患者来源：纳入治疗观察对象是2011年3月1日至2012年2月29日项目实施期间，开封市结核病防治所经基因芯片检测技术快速检测和传统药物敏感性试验(简称“药敏试验”)发现并登记的同时耐异烟肼、利福平的患者，共计44例。其中初治患者11例，复治患者33例。

2.纳入患者的一般情况：2011年3月1日至2012年2月29日，开封市共发现涂阳肺结核患者729例，采用基因芯片技术检测686例，筛查率94.1%(686/729)，发现耐多药肺结核患者47例。做基因芯片技术检测的686例涂阳肺结核患者同时还做了传统药敏试验，从中又发现4例基因芯片检测结果为对异烟肼、利福平敏感而传统药敏试验为耐异烟肼、利福平者，耐多药肺结核患者占涂阳肺结核患者的7.4%(51/686)。51例耐多药肺结核患者中有7例因死亡、外出打工、拒治等多种原因未接受治疗，纳入治疗管理者44例。其中男33例，女11例，年龄17～70岁。年龄在 20岁以下的患者3例，20～岁10例，30～岁3例，40～岁12例，50～岁10例，60岁及以上6例，平均年龄(44±15.48)岁。登记分类：初治患者11例，复治失败患者9例，复发17例，除复发、返回及初、复治失败以外的复治患者7例。33例患者有治疗史，治疗1～2次者23例，治疗3次及以上者10例；肺结核病史最短者6个月，最长者27年，平均为5.9年。

3.方案变更情况：44例患者中31例坚持原标准化方案完成治疗，5例因传统药敏结果与基因芯片技术检测结果不一致而变更方案，8例因胃肠道不适、肝功能异常、肾功能异常、严重合并症及其他不良反应变更为个体化治疗方案，变更方案者占29.5%。

二、方法

1.发现与治疗方法：对涂阳肺结核患者的痰标本由开封市肺科医院进行基因芯片技术检测和传统药敏试验筛查。基因芯片技术检测使用中国北京博奥生物有限公司提供的结核分枝杆菌耐药检测试剂盒，检测的药物种类为异烟肼和利福平；传统药敏试验方法为比例法[3]，药敏试验培养基为珠海贝索生物技术有限公司生产的分枝杆菌药敏罗氏培养管，检测的种类除异烟肼和利福平外，还有乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星和卡那霉素。对于发现的耐多药患者使用中盖项目《医院与疾控系统合作管理耐多药肺结核试点研究实施细则》中推荐的6ZAmLfxPASPto/18ZLfxPASPto[吡嗪酰胺(Z)、阿米卡星(Am)、左氧氟沙星(Lfx)、对氨基水杨酸(PAS)、丙硫异烟胺(Pto)]标准化耐多药肺结核治疗方案[4]。患者住院治疗1～2个月，出院后实行在医务人员直接面视下服药(DOT)的全程督导管理，严格落实县、乡、村三级督导，确保督导管理质量。患者的合并症有2型糖尿病(11例)、肺部感染(10例)、慢性阻塞性肺疾病(5例)、高血压病(3例)、类风湿性关节炎(3例)等疾病。治疗中出现的不良反应按照《临床结核病学》[5]中的说明进行判定。患者资料收集方法根据纳入患者的病案及各种登记资料，将分析数据整理成Excel表，并对数据进行逻辑校对，最后再用统计软件分析利用。

2.治疗转归判断标准：“治愈”指完成疗程，在治疗的最后12个月，至少最后5次痰菌培养连续阴性(每次间隔至少30 d)；“失败”指在治疗的最后12个月，5次培养中有2次或2次以上痰菌培养阳性，或最后3次培养中有任何一次痰菌培养阳性；“死亡”指治疗中各种原因引起的死亡；“终止治疗”指各种原因未完成疗程停止治疗。

3.质量控制：患者治疗期间，强化期每月复查1次，巩固期每2个月复查1次；监测项目为痰涂片、痰培养，以及肝肾功能、血尿常规、血电解质检测、胸片、听力及体质量检查等。出院后落实县、乡、村三级督导，保证患者按时复查、取药，完成全疗程治疗，并对患者的病历资料进行院、科两级质量审核。患者诊断治疗过程中，无论是制定或更改治疗方案，或是确定患者是否符合停药标准，均由专家组集体讨论决定。

4.治疗费用：患者治疗期间的所有检查、治疗费用由医保支付50%，中盖项目支付40%，患者个人支付10%，每次复查中盖项目为患者补助交通费100元。

结 果

一、患者治疗转归情况

44例患者中，治愈30例(其中22例完成标准化方案治疗达到治愈标准，8例经调整为个体化方案后完成疗程达到治愈标准)，治愈率68.2%(30/44)；失败2例，中止治疗9例，死亡3例。按《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[6]登记分类标准分类，其中初治患者共有11例，治愈10例，中止治疗1例，无治疗失败、死亡患者；复发患者共有17例，治愈13例，中止治疗4例，无治疗失败、死亡患者；复治失败患者共有9例，治愈6例，死亡1例，中止治疗2例，无治疗失败患者；其他复治患者共有7例，仅治愈1例，治疗失败2例，死亡2例，中止治疗2例。不同登记分类患者治疗转归情况见表1。

表1 不同登记分类患者治疗转归情况

注 复治失败：指第一次复治患者治疗失败；其他复治：指除复发、返回和初、复治失败以外的其他复治患者

二、影响治疗转归因素

本组资料影响治疗转归的因素有以下8种：治疗史、快速与传统药敏结果一致性、合并症、不良反应、有无方案调整、治疗依从性、病变范围及空洞等。44例患者中，曾经治疗1～2次的为23例，治愈16例，治疗≥3次的为10例，仅治愈4例；快速与传统药敏结果一致者39例，治愈27例，不一致者5例，治愈3例；出现合并症的患者为28例，治愈20例，无合并症的患者为16例，治愈10例； 出现不良反应的患者为37例，治愈26例，其不良反应的程度较轻，经对症治疗或调整治疗方案后均可坚持全程治疗，无不良反应的患者为7例，治愈4例；治疗中调整方案者13例，治愈8例，无方案调整者31例，治愈22例；患者治疗依从性较好者38例，治愈30例，依从性不好者6例，均未治愈；病变范围1～3个肺野的患者为17例，治愈11例，病变范围>3个肺野的患者为27例，治愈19例；有空洞者为21例，治愈17例，无空洞者为23例，治愈13例。各种因素对治疗转归的影响情况见表2。

讨 论

耐多药肺结核由于治疗时间长，诊疗费用高，如果不采取有效的管理措施和提供诊治经费支持，患者对治疗依从性差，其治愈率很不理想。本研究通过基因芯片快速检测方法早期发现耐多药肺结核患者，在中盖项目经费的支持下，经过定点医院与防治系统合作管理，对发现的耐多药肺结核患者首选给予标准化疗方案，全程在医务人员直接面视下督导治疗，使患者对治疗依从性较高，44例患者中除3例死亡外，其余41例能够遵医嘱完成规定疗程治疗者32例，占78.0%，高于黎意芬等[7]的报道。患者治愈率高，44例患者中治愈30例，治愈率68.2%，高于尹洪云等[8]报道的29.4%和杜雨华等[9]报道的55.2%，是目前对耐多药肺结核较好的控制办法，分析原因可能与以下因素有关。

表2 各种因素对治疗转归的影响情况

1.标准化与个体化治疗方案因人而异:本组研究使用了我国目前推荐的耐多药肺结核治疗方案，86.4%(38/44)的患者治疗依从性较好，且治愈者达68.2%(30/44)；29.7%(11/37)的患者因不良反应未治愈，及时更改为个体化方案后其中61.5%(8/13)的患者达到治愈标准。

2.患者治疗管理方面:本研究结果显示在定点医院确诊后，通过各级防治系统督促患者及时住院治疗，可以提高患者对医院的信任度，积极配合住院期间的治疗。出院后定点医院及时将出院信息反馈到各级防治系统落实患者全程督导管理治疗，在医防合作管理模式下患者治疗依从性较好，治愈率高。

3.所有患者是主动筛查发现，没有治疗史的初治患者和治愈后复发的患者占一定比例，相对于久治不愈而筛查的患者，发现比较早，治疗成功率高。

4.治疗费用：耐多药肺结核患者由于诊疗费用高，对经济欠发达地区，将直接影响患者能否正规治疗。本研究患者诊疗费用由医保支付50%，中盖项目支付40%，患者仅需支付10%，所以对治疗依从性好，完成规定疗程率高。

总之，定点医院与疾病预防控制系统合作对全部涂阳肺结核患者进行耐多药筛查，可以早期发现耐多药结核病患者，提高患者治愈率。对耐多药肺结核患者采用标准化治疗方案，早期在定点医院住院治疗，出院后治疗由县、乡、村三级疾病预防控制系统防治人员督导管理，治愈率达68.2%。可见，医防合作是我国目前控制耐多药肺结核较好的模式。

[1] 中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008年).北京:人民卫生出版社,2010:30-33.

[2] 万利亚，成诗明，周林.耐药结核病防治倡导、传播和社会动员手册.北京:中国协和医科大学出版社,2010:11.

[3] 中华医学会.临床诊疗指南 结核病分册. 北京:人民卫生出版社,2005:39-40.

[4] 中国疾病预防控制中心，中盖结核病防治项目国家项目办公室.中国卫生部-盖茨基金会结核病防治项目医院与疾控系统合作管理耐多药肺结核试点研究实施细则.北京：中国疾病预防控制中心，2011:25.

[5] 唐神结，高文.临床结核病学. 北京:人民卫生出版社,2011:191-200.

[6] 中华人民共和国卫生部疾病预防控制局，中华人民共和国卫生部医政司，中国疾病预防控制中心．中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版).北京：中国协和医科大学出版社，2009:52.

[7] 黎意芬，李佩竹，邓虹，等．耐多药肺结核患者依从性调查及干预研究.中国防痨杂志，2013,35(6):443-446.

[8] 尹洪云，何娅，邹丹凤，等．161例耐多药肺结核治疗随访结果.中国防痨杂志,2012,34(2):110-114.

[9] 杜雨华，苏汝钊，周惠贤，等．116例耐多药肺结核治疗转归情况影响因素分析.中国防痨杂志,2012,34(1):19-22.

(本文编辑：王然 张晓进)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.01.019

中国卫生部-比尔及梅琳达·盖茨基金会结核病防治项目(2009-04-01)

475004 河南省开封市结核病防治所项目办公室(屈亚虹、马振亚、黄玉平)，内科(朱宁、王迎雪、李力、葛国昌)，药械科(郜楠楠)

黄玉平，Email：kfhyp@163.com

2014-03-18)

注：屈亚虹、朱宁为并列第一作者