阳江市卵巢早衰发病原因分析*

艾红云 唐元红 韦相才 苗竹林 黄江涛 李娅 黄玉娟 余慧莲

卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）系女性在40岁以前出现卵巢功能减退的现象，目前国内发病率约为1%~3.8%，且发病率呈逐年上升的趋势和年轻化的趋势，其治疗困难、病因复杂，日益受到国内外临床医生的关注[1]。临床多因生殖内分泌紊乱表现为闭经、不孕、围绝经期症状等，严重威胁着女性的身心健康及生活质量。目前诊断标准：年龄<40岁，除外妊娠，闭经超过6个月，2次（间隔1个月以上）检测卵泡刺激素（FSH）>40 U/L，雌激素（E2）<73.2 pmol/L。病史体格检查及实验室检查作为参照[2]。POF病因多样且复杂，发病机制尚未完全阐明。目前认为多与遗传、免疫、代谢、医源性、感染有关，还受生活方式、行为习惯、精神情绪、环境因素等多种因素的调控[3]。本中心调查育龄妇女共9852例，平均年龄（35.2±3.4）岁，发现阳性例数158例，进入第2轮问卷调查，最后确诊卵巢早衰病例132例，发病率1.34%，由此可见，POF在临床上并不少见。根据对本中心调查结果的分析，将导致POF的病因和发病机理分为医源性、感染、遗传、自身免疫、特发性、环境和心理6大类，见表1。

表1 POF的病因分布

1 临床表现、诊断标准及病因分析

1.1 卵巢早衰（POF）的临床表现

1.1.1 闭经 卵巢早衰患者可主要的临床表现就是闭经，而闭经也可以分成原发性闭经和继发性闭经，后者一般在40岁之前发生，有试验以大样本POF患者为研究对象，结果证明，所有患者在出现闭经之前，并没有特异性征兆，一部分患者之前月经正常，另一部分患者则在分娩或者停止使用长期避孕药后出现闭经情况，还有的患者在闭经现象出现之前，就已经出现了月经不调。

1.1.2 低雌激素症状 低雌激素症状也是POF的临床症状之一，该症状的主要表现为性生活不和谐、潮热等，这种症状和其他症状相比较为少见，约占整个比例的20%左右。出现低雌激素症的原因和继发性闭经及既往激素代替治疗有着密切关系，这和雌激素撤退理论相一致，如果患者发生低雌激素症，有可能出现尿痛、尿急和萎缩性阴道炎等疾病。

1.1.3 不孕 一部分不孕患者在就诊时被检查出早衰，值得说明的是，这也是卵巢早衰患者困苦的原因所在。不孕被分成继发性不孕与原发性不孕。

1.1.4 自身免疫系统疾病 比如艾滋病、糖尿病、红斑狼疮、类风湿性关节炎等，除此之外，患者还可能存在肾上腺功能不全，该疾病临床症状不明显，当患者出现近期食欲下降、腹部疼痛、体重下降、嗜咸和皮肤色素沉着等表现时，应加以警惕。

1.2 检查

1.2.1 经阴B超 对患者使用B超进行检查时能够发现，其卵巢出现明显萎缩，相关报道表明41%~60%的POF患者的卵巢内存在卵泡样物质，实验结果分析，这是过早黄素化卵泡，并无实际功能，出现这种现象的原因是卵泡过早衰竭。值得说明的是，患者可能因为基础卵泡过小，使用经阴B超方式无法探析，因此这种方式并不能辨别非卵泡型POF和卵泡型POF。

1.2.2 血激素水平 POF患者的雄烯二酮的水平明显较正常女性低，而硫酸脱氢表雄酮和血睾丸酮的含量和正常同龄女性相差不大。如果患者存在免疫系统疾病，其T4/FT4，T3/FT3和皮质醇的含量明显偏低，TSH和ACTH的水平显著升高。

1.2.3 腹腔镜技术 和其他器官相比，卵巢体积偏小，因此很难发现正处于发育中排卵孔与卵泡情况，而子宫体积和黄体形成情况也很难鉴别。对受试者实施卵巢活检技术，对于分辨患者患病类型来讲并没有实际意义，而使用腹腔镜技术，能够全面反映出卵巢情况。截止到当前，学者们已经不主张使用卵巢活检的方式为患者确诊。

1.3 发病原因

1.3.1 医源性因素 确诊卵巢早衰病例中14例实施过妇科手术：因子宫肌瘤行子宫切除3例，卵巢畸胎瘤、囊肿行剥除术3例，一侧附件切除1例，一侧卵巢切除1例，多囊卵巢综合症行卵巢打孔术2例，子宫内膜异位症手术治疗2例，双侧输卵管结扎术后2例。由此可见，可能引起POF的手术有子宫切除、输卵管结扎或切除、子宫内膜异位症的保守或半根治术、卵巢楔切或打孔术、卵巢囊肿剥除术或一侧卵巢切除术等。原因可能是这些手术损伤了卵巢周围的血液供应，或直接损伤了卵巢组织从而导致卵巢衰竭[4]。所以进行手术操作时，应尽量保护卵巢及其周围组织以减少损伤，达到保护卵巢功能的目的。

1.3.2 病毒感染 确诊卵巢早衰病例中26例自诉曾受到病毒感染：16例幼时感染腮腺炎病毒，6例幼时曾感染水痘，4例曾感染疟疾.卵巢虽有明显的抗感染能力，但儿童期患疟疾、水痘病毒性感染可导致POF，可能与病毒侵入卵巢，导致卵巢炎症后纤维化，卵泡数量减少有关。或幼时因腮腺炎病毒感染并发卵巢炎，使卵巢对垂体的FSH刺激不敏感而无应答，导致性腺受到破坏，进入青春期后可致始基卵泡很快耗尽而导致POF发生。

1.3.3 细胞遗传学因素 确诊卵巢早衰病例中13例有家族史，8例卵巢早衰患者母亲亦有卵巢早衰病史，5例同胞姐妹被确诊有卵巢早衰，约有10%患者有家族史。研究表明：卵泡数量的维持必须有两条结构正常的X染色体存在。X染色体长臂影响卵巢功能，而短臂影响身高，X染色体受损导致有丝分裂停止，即典型 Turner综合征（Turner’s syndrome）。X染色体发生畸变或缺失，相关基因异常或缺失，可引起卵子产生障碍，导致POF的发生[5-6]。随着分子生物学的发展，科研工作者在常染色体上也发现了越来越多与POF相关的候选基因[7]。

1.4 免疫因素 确诊卵巢早衰病例中26例在血中检出卵巢抗体，其中8例有红斑狼疮病史，6例有类风湿关节炎病史，甲状腺疾病5例，糖尿病4例，余3例有慢性荨麻疹病史。免疫功能异常是POF最常见病因，POF患者常伴有自身免疫性疾病或存在多种自身免疫性抗体阳性，在自身抗原的作用下，B细胞和T细胞被激活，T细胞与其他细胞协同作用共同损伤了卵巢细胞，亦可能是由于自身免疫疾病使免疫功能紊乱后殃及卵巢，引起POF[8]。Svetlana认为自身免疫性POF的发生很可能是卵巢免疫系统的自我识别功能发生异常，而这种异常可能是由遗传或环境因素引起[9]。

1.5 特发性卵巢早衰 确诊卵巢早衰病例中33例无明确原因，染色体正常，性激素测定血FSH、黄体生成素（LH）升高，E2低下，泌乳素（PRL）正常，患者不仅雌激素缺乏，还有潜在的卵巢雄激素分泌不足。虽然目前研究已发现多种病因与POF相关，但仍有大部分病例无明确病因，因此定义为特发性POF。特发性因素是POF发病的最主要原因，包括卵泡缺失和卵巢抵抗综合征。目前发病机制不清，可能为卵巢内缺乏促性腺激素受体或其受体的变异，或局部调节因子异常，亦可能是免疫功能异常引起[10]。

1.6 环境和心理因素 确诊卵巢早衰患者20例，长期接触杀虫剂、橡胶制品8例；5例被诊断抑郁症，长期压抑、忧虑；5例长期睡眠不足，平均每天睡眠时间不足4 h；2例吸烟且烟龄均超过3年。研究表明，环境中的许多毒物危害人类的生殖功能，来源于橡胶制品、难燃物、杀虫剂、塑料制品、抗氧化剂的代谢物4-乙烯环己烯能引起卵巢功能衰竭。烟草燃烧过程中释放出来的多环芳香族烃（PAHs）能激活芳香族烃受体（Ahr），而由Ahr驱动的Bax转录是环境毒素导致卵巢功能衰竭的重要途径[11]。长期抑郁、失眠是卵巢早衰发生的危险因素，可引起下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，导致FSH、LH分泌异常，排卵功能障碍、闭经，严重者发生POF，即社会、心理因素与POF发病密切相关[12]。

2 预防

如何减缓卵巢功能衰退的速度，恢复卵巢功能，提高生活质量，是目前国内外生殖医生和学者亟待解决的问题。尽管目前对POF进行了大量的研究，但其发病原因仍不十分明确，临床治疗效果仍不满意，随着对发病机理的深入系统研究及诊断技术的成熟，有望为POF患者提供有效防治方法。从当前情况来看，治疗卵巢早衰的具体方式如下。

2.1 卵巢移植技术 对于有生育愿望的卵巢早衰患者来讲，可以使用受赠卵子体外受精法妊娠，随着我国医疗技术的不断发展，该方法的受孕率已经高达50%以上，令一部分卵巢早衰晚期患者又获得了生育希望，POF患者可以借助他者部分卵巢恢复生育能力，实现妊娠愿望，该方法不失为首选方式。

2.2 激素替代治疗 卵巢早衰患者使用激素代替治疗，能够在一定程度上恢复原有卵巢功能，但如果激素使用不当，会引起一些并发症。有统计指出，大部分卵巢早衰患者在长时间低雌激素情况下，会出现子宫萎缩，骨质疏松等并发症。因此推荐患者使用激素代替治疗法，这样能够保证患者子宫内膜正常生长，对于再次妊娠也有帮助。

2.3 诱导排卵技术 诱导排卵技术与激素代替治疗法相互促进，在使用激素代替治疗后，一部分患者会出现自身受体下降的现象，针对这种现象，在治疗的同时，为患者使用外源性促性腺激素释放治疗法进行治疗，能够在一定程度上弥补激素代替治疗所造成的不足，如果患者有生育需要，可以使用加快卵子排出药物，令卵泡正常生长。

2.4 自我调节 卵巢早衰患者在接受药物治疗的同时，也应该使用有效方式，增加自我调节能力。在日常生活中，建议患者多参加体育锻炼，并保证充足的睡眠，使用科学的方式缓解自身压力，合理饮食。这些做法都能在一定程度上调节机体促性腺激素分泌，全面改善卵巢能力。

2.5 冷冻卵子 有文献[13]表明，卵巢早衰疾病可能存在家族遗传，针对这种情况，可以对存在该病史的家庭进行统计调查，为了解决该家庭的生育问题，建议冷冻保留卵子。这一项技术在既往动物实验中已经被证实，在用于人类方面依旧在探索中，该技术不会对患者卵巢造成器质性伤害，另外也能全面保留患者卵巢中卵子的数量[14]。

2.6 中医治疗 为了寻求一个治疗效果更佳、更为明确的方式，有专家使用后针灸法对卵巢早衰患者进行治疗，取得满意效果，在发生卵巢早衰之后，患者会出现程度不一的阴道干涩、情绪不良、性生活不和谐等情况，使用针灸刺激相关穴位，能够全面激活机体内多巴胺系统，全面调整垂体-下丘脑-卵巢轴功能，进而实现卵巢功能恢复。这种方法作用效果持久，在完成治疗后，患者可终生受益，除此之外，也有学者使用自制中药，同样取得不俗效果，比如使用归肾丸对患者加减治疗等。

目前除了由明确自身免疫性疾病引起的卵巢抵抗综合征可以通过免疫抑制治疗获得肯定效果外[15]。对大部分不明原因的特发性POF来说，尚没有被证明的确实有效的治疗措施来恢复或保护卵巢功能，对其采取的具体措施包括：（1）早发现、早治疗，应用雌孕激素替代治疗缓解症状、增加排卵和妊娠的机会[13]。降低发生骨质疏松、阿尔茨海默病及心血管疾病的风险[14]。（2）改善生活习惯：注意营养均衡，加强运动锻炼，增强体质，保持各器官系统的功能健康与协调，自然地延缓卵巢功能衰退。特别注意在公共场所及生活环境中减少被动吸烟。（3）注意避孕，坚持母乳喂养：降低人工流产现象的发生，反复多次人工流产会导致内分泌系统紊乱，对卵巢功能产生不利影响。分娩以后建议母乳喂养，哺乳时间尽可能延长，让卵巢得到充分的休息，有助于卵巢功能的恢复。（4）精神因素：长期焦虑、抑郁、失眠是卵巢早衰发生的危险因素，人的中枢神经系统与内分泌互相联系、互相影响，因此女性应学会把握良好的心态，学会排解不良情绪，合理安排生活节奏，做到起居有常、睡眠充足、劳逸结合，提高机体的抗病能力，防治POF发生。（5）减少外界因素影响：杀虫剂、橡胶制品、染发剂（含4-乙烯环己烯）能引起卵巢功能衰竭，要尽量减少有毒有害物质的接触，做好物理防护。妇科手术在一定程度上能解决身体健康问题，但应尽量保护卵巢及其周围组织以减少损伤，达到保护卵巢功能的目的。

现如今，关于卵巢早衰的治疗，已经成为了当前医学界所共同探讨的话题，随着我国医疗技术的不断发展，从根本上探究患者罹患卵巢早衰的原因，同时结合实际情况，为其选择行之有效的治疗方案，有着十分重要的临床意义。

综上所述，POF的病因多且复杂，确切发病机制尚不明确，治疗上还没有切实有效的、针对恢复卵巢自然功能的治疗措施，因此早预防、早发现、早治疗在延缓患者病情发展、缓解临床症状方面显得尤为重要。随着分子生物学的发展和对生殖系统功能产生与维持机理的进一步认识，完全有可能找出所有相关基因、阐明其在POF中的作用机制，并可能研制出基因调控药物，有希望从根本上解决POF问题。

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