脓毒血症与急性心肌梗死中甲状腺激素水平的差异及激素的预后意义

欧阳松茂 郭林 胡滢 朱宏泉

临床上，脓毒血症和急性心肌梗死患者血清甲状腺激素水平均有不同程度的异常，多表现为T3、T4的下降，而没有TSH的反馈性升高，此类不正常的甲状腺功能改变被称为正常甲状腺病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）或（nonthyroidal illness syndrome，NTIS）[1]。此症多并发于严重的急、慢性全身性疾病，而并没有甲状腺本身的器质性病变，仅表现为激素功能水平的异常[2]。脓毒血症与急性心肌梗死，两病发病机制存在巨大差异，对机体打击也不尽相同，而并发的正常甲状腺病态综合征是否一致？本研究通过回顾性分析脓毒血症及急性心肌梗死患者血清甲状腺激素水平，探讨两者之间的区别及甲状腺激素水平与患者预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年6月1日-2014年2月28日本院重症医学科收治的确诊为脓毒血症或急性心肌梗死的患者作为研究对象。脓毒血症诊断标准参照2001年美国危重病医学会及美国胸科医师协会联合制定的诊断标准，且血培养病原学结果阳性者纳入[3]；急性心肌梗死诊断标准参照中华医学会心血管病学分会制定的急性心肌梗死和治疗指南[4]。排除标准：年龄<18岁或>95岁；合并有甲亢、甲减及其他甲状腺内分泌系统疾病；同一患者两种疾病均可诊断；既往有陈旧性心肌梗死病史；入住ICU时间不足1 d未进行甲状腺功能指标检测；长期、连续、多次入住ICU；妊娠以及过去5年恶性肿瘤病史。据患者所患疾病分为脓毒血症组和心肌梗死组，脓毒血症组共纳入74例，男54例，女20例，平均年龄（75.0±15.5）岁；心肌梗死组共纳入90例，男77例，女13例，平均年龄（68.9±12.6）岁。根据患者出科时情况定义疾病转归，分为好转出科、自动出院（放弃治疗）及临床死亡3类，并据患者不同转归，分为好转组（M组）、自动出院组（Q组）及死亡组（D组）。

1.2 方法 记录患者年龄、性别、转归、入科第2天测得甲状腺功能五项指标（T3、T4、FT3、FT4、TSH）及降钙素原（PCT）、入科后24 h内急性生理和慢性健康（APACHE-Ⅱ）评分。此外脓毒血症组需记录血培养病原学结果，而心肌梗死组需记录肌钙蛋白Ⅰ值、梗死范围及是否行急诊冠脉内介入（PCI）治疗。

1.3 评价标准 甲状腺各功能指标均采用免疫法 测， 临 床 正 常 值 范 围：T3（1.30~3.10 nmol/L）、T4（66.00~181.00 nmol/L）、TSH（0.27~4.20 mIU/L）、FT3（3.10~6.80 pmol/L）、FT4（12.00~22.00 pmol/L）、PCT（0~0.05 ng/mL）。所纳入的病例中，甲状腺激素水平提示均并发正常甲状腺病态综合征，甲状腺激素水平较正常低值存在不同程度的降低，尤其是T3，TSH未见反馈性升高，位于正常范围内。

1.4 统计学处理 统计学处理采用SPSS 19.0统计软件包完成，计量资料以（s）表示，比较采用t检验或单因素方差分析，满足方差齐性的两两比较采用SNK法，如方差不齐则用Tambane’s T2检验；因APACHE-Ⅱ评分、肌钙蛋白Ⅰ均非正态分布，以中位数（P25，P75）表示，采用非参数检验比较组间差异，甲状腺激素水平与APACHE-Ⅱ评分之间相关性采用Spearman秩相关检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 脓毒血症组血培养结果提示：鲍曼不动杆菌24例，大肠埃希菌9例，屎肠球菌7例，肺炎克雷伯杆菌6例，头状葡萄球菌5例，溶血葡萄球菌4例，嗜麦芽窄食单胞菌2例，液化沙雷菌2例，表皮葡萄球菌2例，人葡萄球菌人亚种1例，白色念珠菌1例，热带假丝酵母菌1例，无乳链球菌1例，洋葱伯克霍尔德菌1例，还有8例为多重病原菌感染，鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌2例，鲍曼不动杆菌、鹑鸡肠球菌1例，鲍曼不动杆菌、木糖氧化无色杆菌1例，鲍曼不动杆菌、屎肠球菌1例，鲍曼不动杆菌、血性葡萄球菌1例，头状葡萄球菌、近平滑念珠菌1例以及鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、木糖氧化无色杆菌1例。心肌梗死组肌钙蛋白Ⅰ中位数为7.51（1.73，28.46）μg/L。其中非ST段抬高型心肌梗死24例，行急诊PCI术2例，其余均为ST段抬高型，接受急诊PCI术61例，仅5例由于高龄等原因拒绝行急诊PCI术。梗死范围：广泛前壁20例，前壁及下壁各9例，前间隔9例，后壁3例；两壁受累28例，三壁受累10例，以及2例广前、下、高侧及右壁均受累。

2.2 两组甲状腺激素及PCT水平比较 脓毒血症组T3、T4、FT3及FT4均低于心肌梗死组，PCT高于心肌梗死组，比较差异均有统计学意义（P<0.01），见表1。

2.3 不同转归患者甲状腺激素水平比较 三组TSH及FT4水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；D组T3、T4、FT3水平均低于M组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；Q组甲状腺激素水平均值位于M组及D组之间，但比较差异均无统计学意义（P>0.05）；Q组、D组APACHE-Ⅱ评分高于M组，比较差异有统计学意义（P<0.05），Q、D两组APACHE-Ⅱ评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表1 两组甲状腺激素及PCT水平比较

表2 不同转归患者甲状腺激素水平及APACHE-Ⅱ评分比较

2.4 甲状腺激素水平与APACHE-Ⅱ评分相关性分析 T3、T4及 FT3与 APACHE-Ⅱ评分存在负相关（P<0.01），APACHE-Ⅱ评分与TSH存在正相关（P<0.05），APACHE-Ⅱ评分与 FT4无相关性（P>0.05），见表3。

表3 APACHE-Ⅱ评分与各甲状腺激素水平相关性分析

3 讨论

ESS或NTIS早在1980年就有大量学者进行研究，经典的ESS被称之为低T3综合征（Low triiodothyronine syndrome），也有学者综述发现ESS还包括低T4综合征，低T3、T4综合征，高T3综合征和高T3、T4综合征[5]。本研究回顾性收集脓毒血症及急性心肌梗死患者甲状腺激素水平发现，所有确诊的患者均存在不同程度的血清甲状腺激素水平下降的同时都没有血清TSH水平的反馈性增高，多数该指标表现为正常，少数低于正常值下限。

随着数十年的不断研究深入，ESS发生机制越来越透彻，可发生在甲状腺激素生产、转移、代谢及效应等的各个阶段[6-8]。瘦素及炎症介质等可刺激下丘脑及垂体水平对甲状腺激素释放的调控；循环中甲状腺结合球蛋白的改变对甲状腺激素水平的影响；肝、肾及肌肉组织中脱碘酶1、2、3的异常影响甲状腺激素种类及水平的改变；某些急性及慢性疾病可影响效应细胞对甲状腺激素的敏感性。

脓毒血症及急性心肌梗死均可以引起机体下丘脑-垂体-甲状腺分泌轴改变、脱碘酶异常以及甲状腺球蛋白水平下降，但本研究中发现，脓毒血症患者甲状腺激素水平，除TSH外，均显著低于急性心肌梗死患者。纳入本研究的脓毒血症患者均达到病原学诊断，其区别于急性心肌梗死患者之处为机体存在严重的血流感染。PCT对感染性疾病具有诊断价值[9-10]。脓毒血症患者感染严重程度明显高于急性心肌梗死患者。脓毒血症可引起强烈的全身炎症反应，加重血管内皮细胞损伤，造成严重微循环障碍，进一步导致全身各器官脏器损伤[11]。内分泌系统中的甲状腺亦不能完全幸免。是否由于全身严重感染后继发出现甲状腺组织器质性损伤，而进一步使甲状腺激素的生成与分泌减少？近年来，俄罗斯学者Yaglova[2]对内毒素中毒动物模型甲状腺器质性损害的研究进行了大量工作，2009年，他研究发现，，注射亚致死量的脂多糖制造的Wistar大鼠内毒素中毒模型中，甲状腺的功能活动的下降不依赖于促甲状腺激素（thyrotropic hormone），而与体内产生的IL-2及INF-γ的量呈相关关系。腹腔注射LPS制造脓毒血症动物模型，1 d后检测大鼠血清，发现其中T4及TSH浓度下降明显，表明已发展为甲状腺病变综合征，并且其甲状腺外围区细胞通过溶酶体自噬增多[12-13]。另一位俄罗斯学者Kalashnikova等[14]研究慢性内毒素中毒的大鼠模型中发现，早期甲状腺呈现规则的形态，随着内毒素中毒的发展，甲状腺组织出现巨滤泡型改变，表现为数量不足的成簇存在的微小滤泡的转变，以及基质被大量的软组织替代。这些改变表明滤泡上皮细胞高度及体积的下降，针对外周甲状腺激素水平增加的情况下，胶体体积分数增加。

然而，急性心肌梗死患者由于梗死范围过大，可出现心源性休克，将引起全身血供进行重新分布以保障重要脏器血液灌注，届时甲状腺组织血供必受影响而造成甲状腺组织发生缺血性改变。严重脓毒血症患者由于全身微循环渗透性增加，有效循环血量不足，亦可出现休克而影响甲状腺组织血液供应。但以上两种不同病因所引起的全身性休克表现致使的甲状腺组织血供减少，进而发生的甲状腺缺血性改变程度是否有差异尚无研究报道。

本研究中3种不同预后的患者所测得血清甲状腺激素水平之间存在差异，除TSH及FT4外，余3项指标均表现为D组低于M组，与已有的研究结果一致[15-16]。Yildizdas等[17]在对比细菌性脓毒血症及脓毒性休克幸存患儿及死亡患儿甲状腺激素水平时，发现幸存者血TT3、FT3、TT4、FT4水平要显著性高于死亡患者。而Ozcan等[18]发现ESS与经皮冠脉介入术后ST段抬高型心肌梗死预后有关。有学者报道，FT3水平的变化对急性心肌梗死患者住院期间心血管事件死亡率具有较好预测价值[19]。在甲状腺激素水平与APACHE-Ⅱ评分进行相关性分析中发现，T3、T4及FT3与该评分均存在负相关，提示甲状腺激素水平与患者预后有关。但是，也有研究报道血中甲状腺激素水平在脓毒血症幸存者和死亡患者中是无统计学差异的[20]。

综上所述，临床上脓毒血症及急性心肌梗死患者均易并发ESS，且脓毒血症患者血清各甲状腺激素水平，除TSH外，均较急性心肌梗死患者低，原因是否为重症感染引起甲状腺组织出现器质性损伤，尚需进一步证实；甲状腺激素水平与患者预后存在一定的相关性。

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