解决人类重大健康问题的抗寄生虫病药——2015年诺贝尔生理学或医学奖简介

俞 强

中国科学院上海药物研究所，上海 201203

解决人类重大健康问题的抗寄生虫病药
——2015年诺贝尔生理学或医学奖简介

俞 强†

中国科学院上海药物研究所，上海 201203

生活在地球上的人类面临着各种来自于环境的威胁，其中一种就是寄生于人体进行繁衍从而导致人类疾病和死亡的寄生虫。全世界每年有超过一半以上的人口受到寄生虫病的威胁，每年有数百万的人死于寄生虫病。40年前，日本北里大学的教授大村智(Satoshi Ōmura)和美国德鲁大学(Drew University)的研究员威廉 • 坎贝尔(William C. Campbell)发现的治疗淋巴丝虫病(象皮病)、盘尾丝虫病(河盲症)的阿维菌素和中国中医科学院的教授屠呦呦发现的治疗疟疾的青蒿素，彻底改变了那些饱受寄生虫病害痛苦的患者的命运。由于这三位科学家为解决人类重大健康问题所做出的贡献，2015年度的诺贝尔生理学或医学奖授予了他们。

寄生虫病；抗寄生虫病药；阿维菌素；青蒿素；诺贝尔奖

2015年的诺贝尔生理学和医学奖授予了三个人：日本北里大学(Kitasato University)的退休教授大村智(Satoshi Ōmura)、美国德鲁大学(Drew University)的退休研究员爱尔兰人威廉•坎贝尔(William C. Campbell)和中国中医科学院的教授屠呦呦。这三位学者之所以获得2015年的诺贝尔奖是因为他们在40年前发现两个药：一个是大村智和坎贝尔在1978年共同发现的阿维菌素(Avermectin)；一个是屠呦呦在1972年发现的青蒿素(Artemicinin)。这两个药之所以受到诺贝尔奖的青睐是因为这两个药预防和治疗了威胁着地球上数十亿人生命和健康的三种寄生虫病：阿维菌素防治了淋巴丝虫病(象皮病)和盘尾丝虫病(河盲症)；青蒿素防治了疟原虫引起的疟疾。因为这两个药解决了影响世界上如此众多人口的重大健康问题，所以就像获得1945年诺贝尔奖的青霉素以及获得1952年诺贝尔奖的链霉素一样，这两个药荣获了2015年度的诺贝尔生理学或医学奖。

1 寄生虫病和抗寄生虫病的药

我们生活的地球上生存着数以千万计的生物物种，这些物种相互依赖也相互竞争和杀戮。人类自诞生以来就不断遭受着地球上各种致病生物的侵扰，其中一种就是依赖于人体进行自我繁殖的寄生虫。寄生虫在人体内利用人的器官进行繁殖便给人类带来各种疾病，即寄生虫病。寄生虫病因虫种和寄生部位的不同，引起的病理变化和临床表现也各异。寄生虫病按虫种分为原虫病和蠕虫病。原虫病包括疟疾、阿米巴病和利什曼病等。蠕虫病包括吸虫病、丝虫病和线虫病等。针对于不同寄生虫病的药物因此也分为抗原虫药和抗蠕虫药。

寄生虫病在全世界一直是被普遍关注的公共卫生问题。全世界每年有数十亿人的生命和健康受到寄生虫病的威胁。世界卫生组织建议重点防治的6个主要热带病中有5个是寄生虫病：疟疾(malaria)、血吸虫病(schistosomiasis)、丝虫病(filariasis，包括淋巴丝虫病和盘尾丝虫病)、利什曼病(leishmaniasis)和锥虫病(trypanosomiasis)。寄生虫病分布广泛，世界各地均有发生。发展中国家尤其是热带和亚热带地区，如非洲和亚洲的发展中国家，由于经济生活和卫生条件相对落后，寄生虫病的流行情况远较发达国家严重，特别是免疫力较低的儿童更容易受到寄生虫病的侵害。

淋巴丝虫和盘尾丝虫属于寄生蠕虫，它们的影响波及全世界三分之一的人口，特别是非洲、南亚、以及中南美洲地区的人群。淋巴丝虫引起的淋巴丝虫病(又称象皮病)威胁到数亿人，每年感染淋巴丝虫的人数约为1亿，其中有近一半因淋巴丝虫病而致残。该病造成急性期的淋巴管炎和淋巴结炎，后期由于淋巴管长期阻塞导致慢性肢体、阴囊、阴茎、阴唇、阴蒂和乳房等部位的象皮肿，最终致残。盘尾丝虫引起的盘尾丝虫病(河盲症)则造成慢性角膜炎，最终导致双目失明，因此又被称为河盲症。全世界每年感染盘尾丝虫的人数也接近1亿。

疟疾(又称打摆子、寒热病)是由蚊虫传播的疟原虫感染所引起的虫媒传染病。疟疾病人主要表现为周期性全身发冷、发热、高烧、多汗、呕吐、头痛。长期多次发作后，引起贫血和脾肿大，严重时造成脑损伤和死亡。疟疾威胁到地球上30亿以上人口的生命与健康，全球每年疟疾的发病人数高达2亿，因疟疾而死亡的人数高达百万，其中80%是儿童(图1)。

图1 淋巴丝虫病(象皮病，elephantiasis)，盘尾丝虫病(河盲症，river blindness)和疟疾(malaria)以及它们在地球上的分布(蓝色) (图片来源：http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/press.html)

由于寄生虫病对人类造成的巨大威胁，人类长期以来一直在寻找治疗寄生虫病的良药。早在2 000多年前，中国的《神农本草经》就记载了30多种驱虫药物。常山、楝实、雷丸、贯众等成为世界上最早记载的驱(杀)虫药物，而芜荑、茱萸、石榴根、狼牙、槟榔南瓜子、榧子等驱虫药至今仍在使用。17世纪30年代，在南美洲秘鲁的西班牙人和当地人发现金鸡钠树皮磨成粉冲服能治疗疟疾。直到1817年，法国科学家Pierre和Joseph才从金鸡纳树皮中成功地分离到抗疟疾的有效单体——金鸡纳碱，即奎宁(Quinine)，由此开启了对奎宁的化学合成、活性测试以及结构改造等研究，并相继合成出了阿的平、氯喹、伯氨喹等喹啉类的新抗疟疾药物。之后在近两个世纪中，奎宁成为防治疟疾的主要药物，并和后来人工合成的磺胺类药物在治疗寄生虫病中起到了重要的作用，但这些药物的疗效控制寄生虫疾病远远不够。直到20世纪70年代，获得2015年诺贝尔奖的三位科学家发现的两个药——阿维菌素和青蒿素才彻底改变了这种状况。

2 大村智、坎贝尔和阿维菌素

日本科学家大村智是一个微生物学家兼化学家。他出生于1935年7月12日，大学就读于日本山梨县的日本国立大学——山梨大学，后于1968年获得东京大学药学博士学位，于1970年获得东京理科学大学化学博士学位。1975—2007年，他任教于日本北里大学直到荣誉退休。

大村智教授是一个天然产物的专家，有着丰富的天然产物提取和分离的经验。他长期从事微生物活性物质的研究，是全世界该领域的学科带头人。大村智教授对土壤中的链霉菌特别有兴趣，这类细菌富含有抗菌活性的生物活性物质，链霉素就是从链霉菌中发现的。大村智用他独特高超的技术建立了大规模培养和分析鉴定这些菌株并从中筛选天然活性物质的原创性方法。他运用这些方法从土壤样本中分离出新的链霉菌菌株，并成功地在实验室中进行培养，最终从数千个菌株中，挑选出他认为最具希望的50种，进一步深入分析它们在抗有害生物方面的生物活性。经后来的研究从这些菌株中发现了超过130种结构类型、330种新的活性化合物。其中包括阿维菌素在内的16种化合物已经作为人类疾病的治疗药物、兽药或者农用化学药物在全球得到了广泛使用，创造了重大的社会效益和经济效益。从阿维菌素改造而来的伊维菌素自1983年作为在全球兽药中最畅销的药物一直保持至今。1988年起在世界卫生组织(WHO)的指导下，伊维菌素用以防治盘尾丝虫病并取得了巨大的成功，先后使数千万人免于遭受由盘尾丝虫病导致的失明[1-2](图2)。

图2 大村智和他从土壤中发现和培养的链霉菌(Streptomyces avermitilis) (图片来源：http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/ laureates/2015/press.html)

大村智迄今已经发表了800多篇科学论文，编辑了7本专著，参编了30部书籍，获得了全球主要发达国家微生物学会的各种最高奖赏，以及日本紫绶褒章奖和法国国家功勋奖。大村智先后被评为日本学士院院士、美国微生物学士院会员、德国自然科学院院士、美国科学院外籍院士和法国科学院外籍院士。他在2005年当选为中国工程院外籍院士。

威廉•坎贝尔是一个美籍爱尔兰人。他是一个生物学家和寄生虫学家。坎贝尔于1930年出生于爱尔兰的Ramelton，1952年以优异成绩毕业于爱尔兰都伯林大学三一学院，获学士学位，1957年在美国威斯康星大学麦迪逊分校获博士学位。1957—1990年他在美国默克公司的研究所工作，1984—1990年晋升为该所的首席科学家和研究发展首席分析师。2002年他成为美国科学院院士。目前坎贝尔为美国新泽西州德鲁大学麦迪逊分校的名誉教授。

坎贝尔在默克工作期间和大村智合作，从大村智分离并筛选出的50多株链霉菌中发现其中一个培养株的成分对羊、牛、狗、家禽的多种寄生虫均有显著抑制作用。此后坎贝尔在默克公司的同事和他一起对培养株中的有效成分进行了分离和色谱性质分析，从菌株发酵液中经过一系列的分离得到了粗产物，然后对其中的成分进行进一步的分离，最终得到阿维菌素。阿维菌素后来经结构改造成活性更高的伊维菌素，成为治疗淋巴丝虫病和盘尾丝虫病的特效药[3-4](图3)。

图3 威廉 • 坎贝尔和他发现的能杀死寄生虫和治疗河盲症、象皮病的阿维菌素(Avermectin)及其衍生物伊维菌素(Ivermectin) (图片来源：http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/press.html)

阿维菌素的发现是一个完美的科研合作。大村智作为阿维菌素来源的发现者获得诺贝尔奖理所应当，而坎贝尔则发现了阿维菌素的生物活性并在接下来的工作中对其作为广谱驱虫剂的使用做出了重要贡献，也有足够的理由分享这一最高科学荣誉。

3 屠呦呦和青蒿素

2015年诺贝尔生理学或医学奖的第三位获得者是中国中医科学院的药学家屠呦呦。1930年12月30日，屠呦呦生于浙江宁波。她于1951年考入北京大学医学院药学系生药专业学习，1955年毕业。毕业后屠呦呦一直在中国中医研究院(2005年更名为中国中医科学院)工作，现为中国中医科学院首席研究员，青蒿素研究开发中心主任。

屠呦呦多年从事用现代科学的方法研究中草药。她领导的中药研究所团队从1969年开始抗疟中药的研究，收集整理了大量的中医药文献和药方，并对药方中的中草药进行了大量的筛选工作。屠呦呦于1971 年9月受东晋葛洪《肘后备急方》中“青蒿一握，水二升渍，绞取汁，尽服之”描述的启迪，对取材和提取方法加以改进，在低温条件下从中草药青蒿的乙醚提取物中发现了能够治疗疟疾的活性物质，并于1972年11月从中成功提取到了有效单体化合物的无色结晶体，将其命名为青蒿素[5]。其后，屠呦呦和中国科学院上海有机化学研究所和生物物理研究所的研究人员合作确定了青蒿素的结构[6-8]。在此基础上，屠呦呦和合作者一起又合成了活性更高的结构改造物双氢青蒿素[9-10]和中国科学院上海药物研究所合成的另一个结构改造物蒿甲醚[11]，共同成为今天广泛用于治疗疟疾的活性更高的药物，为挽救全球特别是发展中国家的数百万人的生命做出了重大贡献(图4)。

图4 屠呦呦和她从中草药青蒿(Artemisia annua)中发现的能治疗疟疾的青蒿素(Artemisinin) (图片来源：http://www.nobelprize. org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/press.html)

2011年9月，屠呦呦因为发现青蒿素获得拉斯克奖和葛兰素史克中国研发中心“生命科学杰出成就奖”。2015年10月，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖，成为首获自然科学类诺贝尔奖的中国科学家，也是第一位获得诺贝尔生理学或医学奖的华人科学家。

4 两个药的作用机理

阿维菌素是一类十六元大环内酯化合物，由链霉菌中灰色链霉(Streptomyces avermitilis)发酵产生，是一种高效、广谱的杀虫剂，对螨类和昆虫具有胃毒和触杀作用。其作用机制是增强谷氨酸对无脊椎动物特有的谷氨酸门控氯离子通道的作用，从而阻断神经和肌肉细胞的电传导，最终造成氯离子的内流、细胞的超极化和神经肌肉系统的瘫痪。阿维菌素主要用于防治家禽、家畜体内外寄生虫和农作物害虫。

青蒿素是从复合花序植物黄花蒿(Artemisia annua L.，中药青蒿)中提取得到的一个倍半萜烯内酯。它的结构特征是含有一个过氧基团，这个过氧基被认为是青蒿素活性的结构基础。青蒿素的作用机理目前尚不完全清楚，有证据表明青蒿素抗疟疾的作用机理是当疟原虫进入人体内感染人的红细胞时，它的消化泡在降解血红蛋白时造成氧化应激。血红素中的铁直接还原青蒿素中的过氧键造成一系列反应产生活性氧自由基，作用于疟原虫的膜系结构，使其泡膜、核膜以及质膜均遭到破坏，线粒体肿胀，内外膜脱落，从而对疟原虫的细胞结构及其功能造成破坏，杀死疟原虫。青蒿素本身由于其生物利用度较低，并没有成为一个有效的治疗疟疾的药物，而它的结构改造物双氢青蒿素和蒿甲醚等则是目前使用的更为有效的抗疟疾药。

5 抗寄生虫病药的发展方向

寄生虫病对人类的危害包括对人类健康的危害和对社会经济发展的危害。虽然抗寄生虫药物在历史上取得了巨大的成功，但与治疗其他疾病的药物相比，抗寄生虫药物品种仍然有限。至今有些寄生虫仍无有效治疗药物。在现有药物中，有的口服效果差，有的毒性大，有的幼虫对药物敏感性差，更为重要的是普遍存在抗药性问题。因此，发现和开发新的抗寄生虫药已成为防治寄生虫战略的必需。解决高效、低毒、广谱和抗药性问题将是今后抗寄生虫病药物发展的方向。同时，阿维菌素和青蒿素的发现像大多数已知的药物一样，再次提示我们大自然是一个丰富的生物活性物质资源，坚持不懈地运用各种新的思路和开发新的技术对大自然进行多方面的深入的探索将永远是一条开发新药的有效途径。

(2015年12月9日收稿)

[1] BURG R W, MILLER B M, BAKER E E, et al. Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: producing organism and fermentation [J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1979,15(3): 361-367.

[2] MILLER T W, CHAIET L, COLE D J, et al. Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: isolationand chromatographic properties [J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1979, 15(3): 368-371.

[3] EGERTON J R, OSTLIND D A, BLAIR L S, et al. Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: efficacy ofthe B1a component [J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1979, 15(3): 372-378.

[4] ALBERS-SCHONBERG G, ARISON B H, CHABALA J C, et al. Avermectins. structure determination [J]. J Am Chem Soc, 1981, 103: 4216-4221.

[5] 青蒿素结构研究协作组. 一种新型的倍半萜内酯——青蒿素[J]. 科学通报, 1977(3): 142.

[6] 刘静明, 倪慕云, 樊菊芬, 等. 青蒿素(Arteannuin)的结构和反应[J].化学学报, 1979, 37(2)：129-142.

[7] 青蒿研究协作组. 抗疟新药青蒿素的研究[J]. 药学通报, 1979, 14(2): 49-53.

[8] 中国科学院生物物理研究所青蒿素协作组. 青蒿素的晶体结构及其绝对构型[J]. 中国科学, 1979(11): 1114-1128.

[9] 屠呦呦, 倪慕云, 钟裕蓉, 等. 中药青蒿素化学成分的研究(I)[J]. 药学学报, 1981, 16(5): 366-370.

[10] 屠呦呦, 倪慕云, 钟裕蓉, 等. 中药青蒿的化学成分和青蒿素衍生物的研究(简报)[J]. 中药通报, 1981, 6(2): 31.

[11] 李英, 虞佩琳, 陈一心, 等. 青蒿素类似物的研究——Ⅰ、还原青蒿素的醚类、羧酸酯类及碳酸酯类衍生物的合成[J]. 药学学报, 1981(6): 429-439.

The anti-parasitic drugs that solve the major global health problem—Introduction to theNobel Prize in Physiology or Medicine 2015

YU Qiang
Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China

Humans face constant threats from their environment. One of them is from the parasites that live and propagate inside our body, which may cause diseases and death. Majority of the world population are facing with challenges from various parasitic infections and millions of people died from infectious diseases every year. Two anti-parasitic disease drugs discovered 40 years ago, the anti-River Blindness and Lymphatic Filariasis drug Avermectin discovered by William C. Campbell and Satoshi Ōmura, and the anti-Malaria drug discovered by Youyou Tu, revolutionized the treatment for the diseases and changed the lives of millions who are afflicted by the diseases. Because of the great contributions they made in solving the major global health problems, the 2015 Nobel Prize in Physiology or Medicine was awarded to the three scientists.

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(编辑：段艳芳)

10.3969/j.issn.0253-9608.2015.06.002

†通信作者，E-mail：qyu@mail.shcnc.ac.cn