Fabry病合并IgA肾病

梁少姗 曾彩虹

病例摘要

现病史 33岁女性患者，因“尿检异常5月余”于 2015－03－18 入院。

患者2014年10月初体检发现尿检异常，2014－10－13南京军区南京总医院肾脏科门诊查尿蛋白定量1.56 g/24h，无镜下血尿，肝、肾功能正常，血脂正常，予来氟米特20 mg/d、氯沙坦钾片治疗。2015－02－13门诊复查尿蛋白定量1.41 g/24h，尿沉渣红细胞计数3万/ml(多形型)，血钾3.41 mmol/L，ANA、抗ds－DNA阴性，为进一步诊治入院。病程中无水肿、皮疹、怕热少汗、肢端疼痛、关节痛、口干、眼干、脱发等肾外表现，夜尿1～2次/晚。目前精神尚可，体力、食欲和睡眠正常，体重无明显变化。

既往史 否认肝炎、结核、疟疾等传染病史，否认“高血压”，2009年行“剖宫产”，2014年10月发现肾结石，予“中药汤剂”(具体不详)治疗2月余。

个人史、婚育史、家族史 无特殊。

体格检查 血压110/70 mmHg，全身皮肤无皮疹及毛囊角化，心肺体检未及明显无异常，下腹部可见一手术疤痕，双下肢无水肿。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量0.93 g/24h，尿沉渣红细胞计数1.0 万/ml;尿 C3 10 mg/L;尿 α2－MG 4 mg/L;尿 NAG 59.3 U/(g·Cr)，RBP 0.4 mg/L，溶菌酶＜0.5 mg/L，NGAL 22.38 μg/L，肾损伤分子 1(KIM－1)0.06 μg/L，白细胞介素 18(IL－18)41.11 ng/L。

血常规 血红蛋白130 g/L，白细胞计数6.7×109/L，血小板323×109/L。

血生化 白蛋白44.1 g/L，球蛋白21.9 g/L，血清肌酐(SCr)86 μmol/L，尿素氮 4.1 mmol/L，尿酸259 μmol/L，直接胆红素 6.7 mmol/L(参考值＜6.8 μmol/L)、间接胆红素23.5 mmol/L(参考值＜12.2 mmol/L)，谷丙转氨酶36 U/L，谷草转氨酶46 U/L，总胆固醇4.81 mmol/L(参考值3～6 mmol/L)，高密度脂蛋白胆固醇0.76 mmol/L(参考值1～1.8 mmol/L)，低密度脂蛋白胆固醇3.00 mmol/L(参考值1.5～3.12 mmol/L)，三酰甘油1.02 mmol/L(参考值0.28～2.2 mmol/L)，空腹血糖4.31 mmol/L，电解质正常。α－半乳糖苷酶A活性正常(外院)。

免疫学 IgG、IgA、IgE、IgM正常，类风湿因子及抗链“O”正常，ANA、dsDNA阴性。补体C3 0.80 g/L，C4 0.18 g/L。血游离轻链 κ 50.14 mg/L，λ 49.33 mg/L，κ/λ=1.02。

其他 乙肝两对半:HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性，余阴性。丙肝、梅毒、艾滋抗体阴性。粪常规未见异常。

辅助检查

胸片 未见明显异常。

心电图 窦性心律;左心室高电压。

超声 肾脏:左 99 mm×34 mm×49mm，右92 mm×32 mm×46mm，肾皮质厚度不清，皮质回声稍增强，皮髓界限欠清楚，集合系统左正常，右光带分离5 mm;左肾见数个点状强回声，未见后声影，双肾轮廓规则，包膜连续完整;右肾内局部肾盂肾盏扩张。

甲状腺及甲状旁腺:未见明显异常。腹部:胆囊息肉;肝胰脾声像图未见占位。心脏:大致正常。

腹部CT 右侧输尿管略增宽，左肾点状结石;盆腔CT平扫未见明显异常。

眼底检查 左眼瞳孔区残膜。

双耳纯音测听 大致正常。

肾活检病理

光镜 皮质肾组织1条，皮髓肾组织2条。28个肾小球中5个球性废弃，3个节段硬化。余肾小球足细胞胞质大量细小泡沫变性、呈蜂窝状改变(图1A)，系膜区轻度增宽，毛细血管袢开放好，囊壁节段增厚。PASM－Masson:肾小球系膜区偶见嗜复红物沉积。肾小管间质慢性病变轻度，灶性肾小管萎缩、基膜增厚，肾小管上皮细胞偶见空泡变性，管腔内见蛋白管型，间质灶性单个核细胞浸润，小灶性纤维化。偶见废弃球旁小动脉闭锁。

免疫荧光 IgA++(图1B)、C3++，呈颗粒状弥漫分布于肾小球系膜区。IgG、IgM、C1q阴性。κ轻链++、λ轻链++，呈颗粒状弥漫分布于肾小球系膜区。

肾组织甲苯胺蓝染色:肾小球足细胞胞质内大量、肾小管上皮细胞胞质内散在深蓝色嗜甲苯胺蓝颗粒(图1C)。

电镜 电镜下观察1个肾小球。病变主要在肾小球足细胞，足细胞胞质肿胀，被大量髓样小体及斑马小体充填(图1D)。肾小球足细胞节段足突融合(约40% ～50%)，胞质少量微绒毛化。肾小球系膜区轻度增宽，系膜区少量电子致密物沉积(图1E)。肾小球毛细血管袢开放好，基膜厚290～420 nm。肾小球基膜内皮下及上皮侧未见电子致密物沉积。肾小管上皮细胞胞质内偶见与足细胞胞质内类似的结构。

最后诊断 Fabry病合并IgA肾病。

讨 论

青年女性患者，慢性病程，体检发现少～中等量蛋白尿伴少量镜下血尿，肝肾功能及血压正常，无肾外表现。肾活检示肾小球系膜增生伴IgA系膜区沉积，电镜下系膜区电子致密物沉积。同时肾小球足细胞胞质泡沫变性，甲苯胺蓝染色足细胞胞质内大量嗜甲苯胺蓝颗粒，电镜下见肾小球足细胞胞质内大量髓样小体及斑马小体。最终该患者诊断为Fabry病合并IgA肾病。

IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病。其临床表现多样，镜下血尿、尿检异常、肾病综合征乃至急进性肾炎综合征。IgA肾病的诊断标准为肾小球系膜区以IgA为主的免疫球蛋白沉积，组织学见肾小球系膜细胞及基质增生性病变，可伴球性硬化、节段硬化、节段袢坏死、新月体等，电镜下肾小球系膜区电子致密物沉积，伴或不伴基膜内皮下、上皮侧电子致密物沉积。本例患者诊断符合IgA肾病。

该患者另一突出的肾脏病理表现是肾小球足细胞胞质的泡沫变性，肾小管上皮细胞胞质内亦见类似结构。肾小球足细胞的空泡可能是胞质内贮存的物质在光镜制片过程中被各种试剂(如福尔马林、二甲苯)溶解、提取后形成的结构，提示这些物质为脂质成分。半薄切片甲苯胺蓝染色足细胞胞质内大量嗜甲苯胺蓝颗粒，超微结构观察发现足细胞胞质溶酶体内见大量“髓样小体”及“斑马小体”，“髓样小体”即直径在0.3～10 nm，圆形或致密的螺纹状结构，类似葱皮样改变，“斑马小体”即平行排列的板层状结构。上述病变支持该患者Fabry病的诊断。

Fabry病肾脏病理的突出表现在光镜下肾小球足细胞弥漫泡沫变性，类似蜂巢状改变［1－2］。病变也可累及肾小球壁层上皮细胞、内皮细胞、系膜细胞。随着疾病不断进展，肾小球可出现肾小球节段硬化甚至球性硬化。肾小管上皮细胞(主要是远端小管和髓袢，近端小管上皮细胞受累少见)，动脉内皮细胞、平滑肌细胞甚至管周毛细血管内皮细胞亦可见泡沫变性。半薄切片甲苯胺蓝染色示上述泡沫变性的细胞胞质内深染的颗粒状物质。电镜下细胞胞浆内为特殊的溶酶体结构——“髓样小体”及“斑马小体”，其中以足细胞细胞受累最广泛，程度最重。免疫荧光染色多为阴性。

Fabry病是X性连锁遗传性疾病，由于α半乳糖苷酶A缺乏，引起三聚己糖神经酰胺(一种糖神经鞘脂)在肾脏、血管壁和神经系统等组织与器官中堆积。Fabry病男性多见，起病较女性早且临床表现较重。肾脏表现为蛋白尿乃至肾病综合征，可见轻度高血压，少数患者表现为较严重的肾小管功能异常，多于60岁前发展为终末期肾病。肾外表现包括皮肤角质瘤;神经系统表现可见肢端烧灼样疼痛，体位性低血压及无汗、少汗等症状;血管病变可引发心绞痛甚至心肌梗塞，脑供血不足可发生短暂性脑缺血甚至脑卒中;角膜混浊或萎缩，视网膜或结合膜扭曲，白内障等。Fabry患者的临床表现轻重不一，轻者早期不易发现。本例33岁女性患者，表现为轻度尿检异常，尚未发现皮肤角质瘤、神经系统、心脑血管等肾外表现。

Fabry病分遗传性和获得性，本例患者无引起获得性α半乳糖苷酶A缺乏导致类似病理改变的药物胺碘酮、氯喹的使用史［3］，基因检测将有助于Fabry病的确诊。在随访过程中需完善该检查。

Fabry病需与其他溶酶体病导致的肾组织细胞胞浆内脂质异常贮积的疾病鉴别［3］。尼曼－匹克病的肾脏固有细胞胞质内也可见斑马小体或髓样小体，该病是由于鞘磷脂酶缺乏导致神经鞘磷脂和胆固醇在组织中过度沉积，以婴幼儿及儿童起病多见，主要受累部位为网状内皮系统(肝脏、脾脏、骨髓)［4］。庆大霉素肾毒性亦能导致近端肾小管上皮细胞胞质内出现髓样小体［5］。

IgA肾病可合并糖尿病肾病、膜性肾病等。Fabry病合并系统性红斑狼疮［6］、坏死性新月体性肾炎［7］亦见报道。既往曾报道过12例Fabry病合并 IgA 肾病的病例［8－16］(其中 2 例为同胞姐妹)，其中4例来自日本、3例来自中国、德国及捷克各2例、1例来自意大利，男女比例1∶1，年龄34±16(12～54)岁，6例患者无肾外表现，肾脏表现均为蛋白尿，多数患者存在镜下血尿(1例无镜下血尿，2例未描述血尿情况)，2例患者肾功能不全，伴或不伴高血压。南京军区南京总医院肾脏科自1997年报道第一例Fabry病以来，至今共诊断Fabry病37例，其中8例合并IgA肾病。Fabry病属于罕见病，发病率较低，当常见的IgA肾病诊断成立后，若同时合并Fabry病，尤其是无肾外表现、无家族史、女性患者，光镜下足细胞泡沫变性范围较少时，极其容易误诊、漏诊，此时行甲苯胺蓝染色及电镜观察尤其重要，病理医师应加以重视。

Fabry病与IgA肾病是否存在共同的致病机制仍不清楚。有研究认为糖脂质的贮积可能诱导自身免疫反应［17］，三聚己糖神经酰胺的类似物可诱发肾小球肾炎［18］，Whybra 等［11］报道同胞姐妹同时出现Fabry肾病合并IgA肾病。但IgA肾病作为我国最常见的原发性肾小球肾炎［19］，Fabry病与其合并存在的可能性比较大。

小结:Fabry病合并IgA肾病较罕见，该患者临床表现较轻，肾脏表现为少量～中等量蛋白尿及少量血尿，无明显肾外表现，通过肾活检病理光镜、免疫荧光、电镜检查诊断，基因检测将为确诊提供有力依据。

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