绝经前后子宫内膜息肉发病机制差异的研究现状

孙淑红,王树鹤,孙艳斌,卢翠敏,张晓梅



综 述

绝经前后子宫内膜息肉发病机制差异的研究现状

孙淑红,王树鹤,孙艳斌,卢翠敏,张晓梅

子宫内膜息肉；发病机制；绝经前期；绝经后期

子宫内膜息肉(endometrial polyps, EP)是由子宫内膜腺体和含有厚壁血管的纤维化子宫内膜间质构成的、突出于子宫内膜表面的良性结节。镜下观察EP是由致密纤维组织(间质)、大的厚壁血管、大小和形态各异的腺腔所组成，被覆一层表面上皮。研究表明在绝经前女性中发病率可高达5.8%，绝经后发病率甚至达到了11.8%[1]。据报道绝经后息肉恶变的患病率是5.42%，生育年龄息肉恶变的患病率是1.51%[2]。64%～88%的绝经前患者有临床症状，主要表现为月经量增多，月经不规则，性交后出血，或月经间期阴道流血[3]。56%的绝经后患者表现为绝经后异常阴道流血[4]。有报道指出，息肉的出现并不总是引起异常阴道流血，多数患者表现为无症状。EP发病机制目前尚未明确。既往研究分析EP的发病机制为雌激素相关途径及非雌激素相关途径，两种途径可以叠加[5]。目前研究认为EP是一种与雌激素密切相关的疾病[6-8]。但绝经后，随着卵巢功能的衰退，体循环雌激素水平的下降，EP发生率并未降低；而且，据临床观察发现绝经前后EP无论在息肉数量、息肉大小、恶变率及复发方面均存在差异[9]。另外，一项关于EP恶变的Meta分析显示：绝经与EP恶变的风险增加有关，提示绝经前后EP发病机制可能存在不同[10]。以下就绝经前后EP发病机制的差异做一综述。

1 绝经前后体内雌、孕激素水平的不同

1.1 雌、孕激素的作用机制 激素以极微量存在于血循环中，需与靶细胞内特异受体结合才能发挥生物学效应。实践证明：每一种性激素(包括雌激素、雄激素和孕激素)都按照一般机制发挥作用。雌激素受体(estrogen receptor,ER)处于未结合状态时，停留在细胞质内，激素与受体结合后移动进入核内，雌激素和孕酮被转运，通过核膜，与核内受体相结合，引起受体构象变化，暴露和产生结合位点，激素-受体复合物与特异性DNA受体结合，启动转录和翻译。只有核的位点被激素-受体复合物占据，才会维持生物活性。激素及其受体的解离率以及核染色质-结合复合物的半衰期是生物反应的要素。所以,暴露于激素的持续时间与剂量一样重要。由于雌激素-受体复合物具有较长的半衰期，因此血循环中只需要少量雌激素存在即可发挥生物学效应。不同的雌激素有不同的活性，主要是因为雌激素-受体复合物占据核的时间长短不同。弱的雌激素具有较高的解离率，但通过持续应用，延长与核的结合,活性可得到补偿。而孕酮发挥作用必须维持循环中高浓度，因其受体复合物在核内的半衰期短。

1.2 绝经前后体内甾体激素的变化 生育期女性体内性激素主要有雌激素、孕激素、雄激素。其中，雌激素为卵巢分泌的雌二醇、雌酮，加上外周组织中C19前体物质转化来的雌激素的总和，生育期妇女体内雌二醇水平为40～400 pg/ml，雌酮水平为30～200 pg/ml。孕激素由卵巢颗粒黄体细胞及泡膜黄体细胞以胆固醇为底物，在一系列酶的催化下生成，其中大部分孕激素直接进入脱氢氧化及芳香化途径生成雌激素，小部分进入血循环。孕激素的来源只有卵巢及肾上腺，非妊娠妇女，不存在外周组织的转化，生育期女性黄体期孕激素达16～64 nmol/L。雄激素主要来源为卵巢和肾上腺，其中卵巢分泌的主要有雄烯二酮及睾酮，肾上腺分泌脱氢表雄酮及硫酸脱氢表雄酮，雄烯二酮水平为60～300 ng/dl，睾酮为20～80 pg/ml。雌激素之间、雄激素之间以及雄激素向雌激素存在转化。绝经后，卵巢内卵泡耗竭殆尽。卵巢不再产生雌激素，体内雌激素主要来源于雄激素前体的外周转化、子宫内膜的局部转化，绝经后妇女血循环中的雌二醇水平为10～20 pg/ml，雌酮水平为30～70 pg/ml。绝经后循环中雄烯二酮仅是绝经前的一半，为30～150 ng/dl，绝经后睾酮产生量下降约25%，为15～70 pg/ml。绝经后只有肾上腺产生少量孕酮(相当于卵泡期的30%)，放射免疫法测定低于3.2 nmol/L[11-12]。绝经后女性体内雌激素可以通过外周转化少量生产，但孕激素却无从补充；而且雌孕激素水平降低的同时，失去周期性。

1.3 雌孕激素的自身调节 雌激素的一个重要功能是影响受体的浓度，从而影响其自身和其他甾体激素的活性。一方面，雌激素通过补给机制增加其自身受体和细胞内孕酮、雄激素浓度，从而增强靶组织对其自身、孕酮和雄激素的反应性；另一方面，孕酮可通过阻断补给机制限制组织对雌激素的反应。补给机制对于类固醇激素及其可利用受体数量非常敏感，血液中少量受体损耗和少量类固醇激素都会激活这一补给机制。补给性性激素受体形成主要发生在细胞质中，受体形成后通过核交通迅速进入细胞核，雌、孕激素受体不断离开细胞核扩散进入细胞质，又从细胞质被动转运回细胞核。孕激素可以使靶组织ER减少，主要因为孕激素加速原有的激素受体周转，进而抑制雌激素诱导的受体合成。而少量雌激素引起强烈反应与正反馈作用相关。雌激素激活自身受体，促进生长因子基因表达，而生长因子以自分泌方式分泌，进一步激活ER。孕激素受体(progesterone receptor, PR)在转录水平上被雌激素诱导，而在转录和翻译两种水平上被孕激素降低[11]。

1.4 雌孕激素对子宫内膜的受体调节 众所周知，雌激素和孕激素通过受体对子宫内膜的增殖和分化起调节作用。在正常的子宫内膜中，雌激素与其受体相结合，产生促进细胞增殖相关信号，导致子宫内膜呈增生期改变，孕激素与其受体结合后产生一系列相关信号促进细胞成熟，导致子宫内膜由增殖期向分泌期转化。在生育期，子宫内膜ER、PR含量呈周期性变化。ER在增生期子宫内膜含量最高，排卵后逐渐减少。PR在排卵时达高峰，随后腺体中PR逐渐减少，而间质中PR含量相对增加。雌激素能刺激子宫内膜ER、PR的合成，而孕激素则具有抑制PR形成的作用。

2 绝经前后子宫内膜病理特征的不同

从组织学讲，子宫内膜包括上皮和间质两种成分。内膜的血供来自肌层，主要包括基底动脉和螺旋动脉[13]。子宫内膜的组织学特点：具有明显的年龄阶段性特点；子宫内膜对性激素有特殊的敏感性；生育期正常子宫内膜具有周期性变化的特点；子宫内膜易受外界因素的影响；子宫内膜具有很强的再生能力；内膜正常周期可有一定程度的变异。生育期的子宫内膜最突出的表现是：随着卵巢卵泡的发育，雌、孕激素呈周期性变化，子宫内膜呈周期性变化。对应卵巢的卵泡期和黄体期，子宫内膜存在增生期和分泌期。绝经后随着卵巢功能的衰退，体内雌孕激素水平的降低，绝经后的子宫内膜主要有4种组织学类型，即单纯萎缩性子宫内膜、囊性萎缩性子宫内膜、增生期子宫内膜、分泌期子宫内膜。绝经后不同时期子宫内膜的组织学改变：绝经后早期，子宫内膜变薄，表面上皮及腺体上皮呈柱状或立方上皮，腺体稀少，间质可见拥挤的梭形细胞；绝经后晚期，子宫内膜萎缩，表面上皮及腺体上皮呈扁平上皮，腺体消失，间质纤维化。

3 绝经前后EP发病机制不同的相关研究

3.1 绝经前后子宫内膜局部ER、PR表达的研究 关于EP的发生机制，研究的最多的是ER和PR。Peng等[14]对绝经前EP及周围正常内膜组织中雌、孕激素受体表达的对比研究表明：EP中雌激素受体表达高于正常内膜组织，而孕激素受体的表达则低于正常内膜组织。对于绝经前，体循环雌激素可与子宫内膜中增高的ER结合，发挥雌激素促进子宫内膜增殖的作用，而PR的降低，一方面难于发挥孕激素的作用，另一方面，不能发挥孕激素对雌激素的拮抗作用，进而加强雌激素的作用。对于雌、孕激素受体在绝经后萎缩的子宫内膜及他莫昔芬应用者和未应用者中的EP表达研究发现：绝经后正常的子宫内膜处于萎缩状态，80%以上的子宫内膜雌孕激素受体表达均阴性；对于绝经后未应用他莫昔芬的EP患者，70%以上的EP组织中的雌孕激素受体的表达均阳性[15]。与应用他莫昔芬者的EP组织中的雌孕激素受体进行对比发现：二者雌激素受体表达无明显差异，他莫昔芬应用者的EP中较未应用者EP中孕激素受体表达明显增高。推测雌激素受体的增高可能与绝经后低雌激素环境下他莫昔芬对子宫内膜的类雌激素样作用有关，而孕激素受体的增高可能与他莫昔芬类雌激素样作用对孕激素受体的正性调节有关。同样，de Carvalho等[16]对30例绝经期EP患者的息肉及息肉旁子宫内膜组织进行了病例对照研究，结果发现无论是ER还是PR，在EP间质和腺体的表达均比正常子宫内膜间质和腺体中高。通过息肉组织与绝经后正常子宫内膜组织的雌孕激素受体对比发现：息肉组织中ER、PR表达高于正常子宫内膜组织,推测对于绝经后息肉的发生可能与子宫内膜局部雌激素水平增高，雌、孕激素受体上调有关。无论绝经前后，息肉中ER表达均高于相应生理阶段子宫内膜中ER的表达，而PR表达在EP及内膜中的表达在绝经前后却不同。Gul等[17]对EP中ER、PR的表达与临床参数之间的关系进行研究，结果发现：绝经后患者，EP腺体中的ER、PR的表达比间质中的要高(P值分别为0.037和<0.001)，而绝经前患者ER、PR在息肉腺体和间质中的表达无显著差异。而且，间质中PR的表达与年龄、血清中雌激素水平及FSH呈负相关。绝经前后EP腺体和间质中ER、PR表达模式不同。

3.2 细胞增殖和凋亡的不同 细胞增殖与凋亡是所有生物体的一个重要程序，以细胞增殖与分化的方式产生新的细胞，用来补充体内衰老和死亡的细胞，是体内维持正常组织和新生物发生发展的重要程序。随着分子生物学研究的深入，很多学者提出EP的发生与激素调控下的增殖及凋亡的失衡有关。在EP的增殖及凋亡研究中，研究较多的是Ki-67和Bcl-2。Ki-67是增殖核抗原，是细胞增殖活动增强的可靠标志，在维持细胞有丝分裂过程中以及DNA结构的高度有序性方面发挥作用，能够较客观完全地反映组织细胞的增殖程度。Ki-67的阳性表达率及表达强度在良性、交界性、恶性肿瘤间均有极显著差异，三者表达呈现递增性增强。细胞凋亡是体内外因素触发体内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程，又称程序性细胞死亡。细胞凋亡抑制基因Bcl-2属于原癌基因Bcl-2基因家族，Bcl-2在除淋巴组织外的许多正常组织及肿瘤中表达，其过度表达可以阻碍或延迟正常细胞的分化，从而延长细胞的寿命，使细胞数目逐渐积累增多，从而引起增殖性疾病或肿瘤的发生，并增加细胞对多种凋亡刺激因素的拮抗性，累积了基因突变发生的机会。张华等[18]研究发现与绝经期萎缩性内膜比较，Ki-67阳性细胞率在息肉组织明显增高，表明有更多的内膜细胞进入细胞周期，从而使内膜出现异常增生。Risberg等[19]将140例子宫内膜增殖症、EP及子宫内膜癌症与54例正常周期子宫内膜的Ki-67和Bcl-2作对比研究后发现增殖和凋亡的不平衡在不同的子宫内膜良、恶性病变发生中可能起重要作用。相比之下，绝经前EP中无论腺上皮还是间质均呈Ki-67低表达，Bcl-2高表达，而增殖症中Ki-67，Bcl-2均呈高表达。McGurgan等[20]对绝经前、后EP进行比较研究后发现绝经前EP间质中Ki-67表达明显高于绝经后，而腺体中差别无统计学意义。而Bcl-2表达增加却一致。故推断绝经前、后的EP增殖程度不同，但都存在凋亡抑制。Taylor等[21]发现息肉局部Bcl-2的表达增强，息肉的形成始于细胞凋亡的减少而非细胞增殖的增加。增殖与凋亡是雌孕激素调节子宫内膜的重要生理机制,是维持内膜正常的结构和功能的重要因素之一。子宫内膜周期性变化伴随着内膜细胞的凋亡与增殖,凋亡与增殖受卵巢甾体类激素的调节。EP的形成，存在增殖与凋亡的失衡；对于绝经前后EP，可能增殖及凋亡的程度的不同。有待进一步研究证实。

3.3 芳香化酶(aromatase cytochrome P450, P450arom) 芳香化酶P450是细胞色素P450酶系的一种，为雌激素合成的末端酶和限速酶。在子宫内膜局部将雄激素前体转化为雌激素的调节上，P450arom起了关键作用。芳香化酶可以将睾酮和雄烯二酮不可逆的转化为雌二醇和雌酮。在子宫内膜异位症发病机制的研究中发现，芳香化酶在卵巢子宫内膜异位囊肿中呈高表达，而在正常子宫内膜组织中呈极低水平，认为局部雌激素浓度升高与芳香化酶升高有关[22]。当激活P450arom后，局部雌激素合成后，可上调受体及环氧合酶-2(cyclooxygenase-2 enzyme， COX-2)，COX-2促进PGE2的生成，并通过SF-1激活启动子Ⅱ，影响CYP19基因表达，局部形成正反馈，雌激素不断形成。子宫内膜异位症患者中EP发生率高，二者可能存在同源性。Maia等[23]对50例围绝经期EP组织和68例围绝经期正常内膜组织研究发现：EP组织中,芳香化酶表达均较正常内膜明显增高,且在增殖期的表达高于黄体期。纪统慧等[24]对15例正常子宫内膜、30例育龄女性EP及息肉周围内膜中COX-2 mRNA和P450arom mRNA的表达进行相关性分析，结果显示，与正常子宫内膜相比，P450arom mRNA在EP及EP周围内膜中均有较强表达，表明EP及邻近内膜组织有在局部将雄激素转化为雌激素的能力。芳香化酶是子宫内膜局部雌激素形成的关键酶。王伟娟等[25]研究表明，绝经后息肉的发生与全身性激素水平无关，提示绝经后EP可能与子宫内膜局部的性激素水平升高有关。推测芳香化酶可能在EP的形成中，尤其是绝经后EP形成中发挥重要的作用。对于绝经后EP中雌孕激素受体表达均高于正常子宫内膜组织，推测为子宫内膜局部芳香化酶的过表达，子宫内膜局部雌激素的升高对雌孕激素受体正性调节所致[15-16]。

3.4 COX-2 环氧合酶是一种完整的膜结合蛋白，是分解花生四烯酸生成各种内源性前列腺素过程中重要的限速酶。环氧合酶有两种亚型，其中COX-2在正常情况下水平很低，但作为可诱导酶，在炎性刺激或细胞因子诱导下有高表达。前列腺素E2是重要的免疫调节因子。丰富的底物花生四烯酸以及COX-2高表达，可导致前列腺素E2超量分泌，而前列腺素E2通过抑制白细胞介素2分泌及淋巴细胞膜表面铁蛋白受体的表达而抑制患者的细胞免疫功能。Erdemoglu等[26]对于绝经前后EP中COX-2,MMP-2和MMP-9表达的对比研究发现：在绝经前EP间质中COX-2,MMP-2和MMP-9表达高于绝经后EP间质中的表达，除MMP-9以外在上皮中前两者表达无明显差异。关于COX-2在绝经后EP中所起的作用的研究发现：COX-2在绝经后EP中出现，在恶性EP中呈高表达[27]。Antunes等[28]对于Ki-67、Bcl-2及COX-2与绝经后EP恶变相关性的研究发现：绝经后EP，恶性较良性中COX-2表达明显增高，Ki-67和Bcl-2表达在良恶性中无明显差异。

4 绝经前后息肉恶变风险的不同

Ricciardi等[29]对相应的临床症状与EP癌前期病变及癌变关系的研究，回顾分析了1027位EP患者，结果发现：良性息肉占95.8%，癌前期病变占2.67%，恶性者占1.54%。绝经后出血和年龄大于60岁的EP发展为子宫内膜癌的风险更高(OR值分别为3.05和2.8)。存在绝经后异常阴道流血的EP恶变的风险增高(OR值为3.11)。Tang Z等[30]对2965例EP患者进行临床分析，其中绝经前EP患者2064例，绝经后者901例，其中癌前期病变及癌变息肉42例，绝经前10例，绝经后32例。该回顾性分析中发现EP的癌前期病变及癌变占1.42%。绝经前息肉恶变率为0.48%，绝经后组恶变率为3.55%。所以对于绝经后伴随阴道流血及息肉较大者应发现即处理。绝经前后EP恶变风险明显不同，推测绝经前后EP可能存在不同的发病机制。

关于EP的发病机制目前认为：子宫内膜局部雌/孕激素受体(ER/PR)不均衡，细胞增殖/凋亡失衡，遗传因素，炎症刺激，蛋白表达异常，他莫昔芬等药物的影响，细胞因子的参与等[31-36]。基于以上的激素刺激理论的研究基础，推测如下:绝经前EP可能主要为子宫内膜局部雌激素受体高表达，孕激素受体低表达的失衡，导致雌激素对子宫内膜的增殖作用，而孕激素因受体缺乏不能发挥孕激素的子宫内膜向分泌期的转化；绝经后EP主要为子宫内膜局部芳香化酶的过表达，局部雌激素形成的正反馈的存在，使子宫内膜局部雌孕激素受体上调,但绝经后孕激素的绝对缺乏致使局部孕激素受体升高亦无法发挥应有的作用。绝经前后，体内雌孕激素水平不同，绝经后子宫内膜组织学特征发生改变，局部雌激素形成的量的不同、各种细胞因子的参与程度、增殖及分化的侧重可能不同，可能与绝经前后EP的不同临床特点及恶变有关。关于绝经前后EP发病机制缺乏系统的对比研究，需大样本的前瞻性的研究进一步明确。

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067000 河北 承德，承德市妇幼保健院妇产科(孙淑红)；100700 北京，北京军区总医院妇科(王树鹤)，妇产科(卢翠敏、张晓梅)；067000 河北 承德，承德市中心医院麻醉科(孙艳斌)

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R711.71

A

2095-140X(2015)03-0103-05

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.03.025

2014-11-21 修回时间：2015-01-20)