Oddi括约肌功能障碍的治疗进展

金 正 卢 祎 吴嘉钏 龚 彪

Oddi括约肌功能障碍（SOD）是指Oddi括约肌（SO）收缩异常引起的一系列临床综合征，表现为腹痛、胰腺炎、肝功能异常等，多发生于胆囊切除术后患者。随着腹腔镜胆囊切除术的广泛开展，SOD的发病率也逐渐升高。据国外文献报道，胆囊切除术后患者中SOD的发病率为10%～20%，其中90%为女性［1］。

SOD包括两方面异常：SO良性狭窄和SO动力异常。根据临床表现和辅助检查结果的差异，SOD又可分为胆型和胰型（见表1）。复杂的分类和分型使得该病的治疗方法多种多样，效果不一。因此，如何根据病情选择合理的治疗方法和规范的技术手段成为首要问题，本文将有关SOD治疗方面的进展作一简要综述。

表1 Oddi括约肌功能障碍的Milwaukee分型

1 药物治疗

药物治疗一般是临床上首先考虑的治疗方法，常见的相关药物介绍如下。

1.1 钙拮抗剂

钙拮抗剂可通过阻滞钙通道松弛胃肠道平滑肌。Sand等［2］报道，硝苯地平可缓解Ⅱ型SOD患者的疼痛症状，且无心血管不良反应，但治疗停止后疼痛症状会再次出现。但Craig等［3］研究认为，硝苯地平缓释剂对于SOD患者的长期疗效与安慰剂相比较差异并无统计学意义，且伴随较多的不良反应（如头晕、头痛、下肢水肿等）。可见，今后还需大样本试验对钙拮抗剂进行疗效和安全性评估。

1.2 硝酸酯类药物

Wu等［4］研究发现，常规剂量的硝酸酯类药物可降低SO压力，拮抗吗啡引起的SO收缩，其中单硝酸异山梨酯的作用较为显著。另外，由Chen等［5］撰写的一篇纳入了9个随机对照研究的Meta分析指出，预防性使用硝酸甘油能松弛SO，降低内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）后胰腺炎的发生率。但是该类药物可能引起全身不良反应（如头痛等），使其应用受到一定限制，长期疗效还需进一步研究。

1.3 曲美布汀

曲美布汀是一种与脑啡肽受体相互作用的胃肠运动节律调节剂。Vitton等［6］调查了曲美布汀对于59例SOD患者的疗效，经过30个月的长期随访，62.7%的患者得到改善，而经内镜下括约肌切开术（EST）治疗的患者中有64.2%得到改善，两者相比较差异无统计学意义，因此可以认为该药物保守治疗可替代EST。

此外，磷酸二酯酶5抑制剂——伐地那非、前列腺素E1类似物——前列地尔－α－环糊精包合物以及蛋白酶抑制剂——加贝酯等也已被证实能松弛SO，但是否能应用于临床治疗SOD还需更多的相关研究验证。

2 内镜治疗

2.1 肉毒杆菌毒素局部注射

肉毒杆菌毒素（BTX）局部注射能阻断神经肌肉接头乙酰胆碱的释放，松弛平滑肌，已被证实能够降低动物的SO压力。

有两项非对照试验分别研究了BTX局部注射对于胆型和胰型SOD患者的疗效。在第1项研究中，22例Ⅲ型胆型SOD患者中的12例经BTX局部注射后疼痛缓解，之后有11例疼痛复发，再经EST治疗后全部缓解；其余经BTX局部注射后疼痛不能缓解的10例中只有2例经EST治疗后症状缓解。可见凭借BTX注射的疗效预测EST疗效的准确率约为92%［7］。第2项研究中，80%（12／15）的胰型SOD患者经BTX局部注射后，经过平均6个月的随访期，并未出现复发性胰腺炎，且这些患者经EST治疗后获得症状长期缓解［8］。然而，BTX局部注射治疗的有效时间有限，一般注射后2～6个月内SO功能会恢复原状［9］。此外，治疗剂量的BTX的不良反应尚未见有相关文献报道。

近年来，BTX局部注射主要用于预选出可能从EST术中获利的SOD患者，从而有助于进行个体化治疗［10］。

2.2 支架引流

支架引流根据放置部位的不同分为胆管支架放置和胰管支架放置。

胆管支架放置可能获得短期的症状改善并有助于预测EST的疗效，但却有可能引起胰腺炎等并发症。Goff［11］将7Fr的支架置入21例胆管测压正常的Ⅱ型和Ⅲ型SOD患者中，结果发现支架置入后疼痛缓解的患者经EST治疗后也会获得较好疗效，但遗憾的是有38%的患者诱发了胰腺炎（其中14%为重症胰腺炎）。Rolny［12］调查了23例Ⅱ型和Ⅲ型的SOD患者（7例Ⅱ型和16例Ⅲ型），指出如果患者能在支架引流后保持症状缓解长达12周以上，则预示着该患者EST疗效将较好，但该研究未报道支架置入的相关并发症。

胰管支架放置目前主要用于预防SOD患者ERCP术后胰腺炎的发生。Saad等［13］的一项回顾性研究表明，对于测压正常且乳头完好的疑诊SOD患者，胰管支架短期留置可降低术后胰腺炎的发病率。Ito等［14］指出，对于SOD患者，EST治疗前预防性胰管支架置入可安全有效地减少术后胰腺炎的发生。近年来，有较多研究探讨胰管支架的尺寸对于ERCP术后胰腺炎的影响，结果发现差异无统计学意义［15－16］。

2.3 EST

目前EST是SOD的标准治疗方法，与外科手术相比较，具有安全、经济、创伤小等优点，治疗的长期疗效与患者的 Milwaukee分型（见表1）及Oddi括约肌测压（SOM）结果密切相关。

2.3.1 胆型SOD Ⅰ型胆型SOD以SO良性狭窄为主，但其中13%～40%的患者测压正常，且测压结果与EST疗效没有相关性。大量数据证实，该类患者经EST治疗的有效率高达87%～100%。Sugawa等［17］的研究评估了EST对于伴或不伴胆道结石的乳头狭窄患者（Ⅰ型）的安全性和有效性，结果发现EST可缓解患者疼痛，纠正胆总管扩张，恢复肝功能。目前临床上对于该型患者倾向于直接行EST治疗而不进行SOM检查，因为SOM有可能误排除那些原本可从EST中获益的患者。

Ⅱ型胆型SOD并没有高级别胆道梗阻的客观证据，相应地对EST的反应不佳，因此是否行内镜治疗颇具争议。Geenen等［18］研究证实，对于括约肌基础压升高的Ⅱ型胆型SOD患者，EST能带来较好的长期疗效。Toouli等［19］的研究也得到相似的结果，研究表明经过2年的随访，测压异常的Ⅱ型胆型SOD患者经EST治疗后，85%的患者症状缓解，而经假手术处理的患者中仅38%症状缓解。以上结果提示，Ⅱ型胆型SOD患者中仅SOM异常者适合EST治疗。

Ⅲ型胆型SOD患者仅有胆样疼痛，并无任何实验室及影像学检查的异常。目前关于该型患者EST治疗的有效率各方报道的数据不一，从0～56%不等。Cotton等［20］比较了EST和假手术处理两者对于影像学和实验室检查无明显异常的SOD患者（Ⅲ型）的影响，结果显示EST并不能比假手术处理带来更好的疗效，无论测压结果如何，EST治疗的长期疗效都不佳，且产生并发症的概率较高。针对这类患者，应进行仔细的鉴别诊断，一般先行药物治疗等保守处理，当药物治疗无效或者诊断确切、症状严重时，在充分考虑风险和疗效的基础上可行EST治疗。

2.3.2 胰型SOD 胰型SOD目前被视为特发性急性胰腺炎的常见病因之一，EST治疗的有效率为50%～80%。Wehrmann［21］对37例EST术后的胰型SOD患者进行了长达10年的随访，结果表明EST治疗能减慢该型患者急性胰腺炎的复发进程，且胆管、胰管括约肌同时切开时更有效。Park等［22］也提出相似观点，胰型SOD患者采用胆管、胰管括约肌同时切开或先后切开比单纯胆管或胰管括约肌切开的疗效更好。但近年有一项随机试验发现，关于胰型SOD患者EST治疗的效果，胆管、胰管括约肌同时切开与单纯胆管括约肌切开相比较差异无统计学意义［23］。可见，今后需要更多更深入的随机对照试验来探究哪些胰型SOD患者能够从EST治疗中获益。

一般来说，SOD患者经EST治疗后并发症发生率约为60%，主要包括胰腺炎、出血、穿孔等，其中胰腺炎更多见于Ⅲ型SOD患者［24］。降低并发症风险的技术也已有相关报道，EST术中行BTX局部注射及胰管支架置入等均可显著降低胰腺炎的发生率［25－26］。

3 外科手术

经十二指肠的括约肌成形术是SOD的外科传统治疗方法。但因为患者耐受、医疗费用、术后恢复、美观效果等因素的影响，外科手术已逐渐被内镜治疗所取代，目前主要用于内镜治疗失败或上消化道解剖已改变（BillrothⅡ式胃肠重建或Roux－en－Y胃空肠吻合等）的病例。Madura等［26］的研究共记录了446例括约肌成形术，其中疗效较好至极好的病例约占89%，并发症发生率约为29%，主要包括胰腺炎和切口感染等。此外，Roberts等［27］提出，只要目标患者经过了严格筛选，外科括约肌成形术是能够带来较好疗效的。Mrogan等［28］也提出类似观点，认为曾经行胃肠手术的SOD患者更能从外科括约肌成形术中获益，而年轻患者和慢性胰腺炎患者的效果不佳。

4 小结

综上所述，临床医生若遇到疑似SOD的病例，应详尽询问病史，仔细行体格检查，并且采用各种非侵入性检查先排除其他可能导致上腹痛的常见病因，之后再通过罗马Ⅲ标准和Milwaukee标准进行诊断和分型，从而指导治疗。一般来说，内镜治疗和外科治疗适用于高级别梗阻患者（Ⅰ型患者）；对于低级别梗阻患者（Ⅱ型和Ⅲ型），医生需在充分衡量疗效和可能带来的风险的基础上，严格遵循指征进行诊断和治疗。当然，目前SOD的治疗手段还相对有限，但相信随着SO生理调控机制和动力学研究的进展，随着对发病机制认识的深入以及治疗理念和方法上的创新，SOD的治疗必将取得更具突破性的进步。

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