肠内营养支持预防压疮效果的meta 分析

蒋琪霞，郭艳侠，杜世正，王建东，张玉红

0 引 言

由于人口老龄化和慢性病及创伤的高发，压疮发生率不断增高，延长了患者住院时间、增加了其医疗费用和死亡率［1-6］。当前“预防胜于治疗”的理念已得到全球共识［7-8］。营养作为压疮发生发展中的一个要素引起专业人员的关注，但营养支持对于压疮预防所发挥的作用尚缺乏循证依据，影响了临床对肠内营养支持的认识和使用［9-10］。本研究采用meta 分析方法评价肠内营养支持对预防压疮的效果，旨在为指导压疮危险人群合理补充营养提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 为从整体上了解肠内营养支持对压疮预防疗效的趋势，本研究拟将肠内营养支持分别作为一个整体和一种独立的干预方式进行评价，因此暂纳入不同病种的患者作为研究对象，对肠内营养支持的具体形式及对照形式不做特定限制。按照PRISMA 清单要求［11］，本研究入选文献应满足下列PICOS 要素标准:①P(纳入对象):研究对象年龄≥18 岁、经过评估判断有压疮发生危险(Braden 计分≤17 分)，并自愿完成了规定的肠内营养观察周期的患者。②I(干预措施):试验组按计划接受了经口摄入或鼻饲或泵入营养补充剂(含≥2 种宏量营养素和≥1 种微量营养素的合成营养剂，或医院提供的营养餐或高蛋白补充剂)，营养配方不作限定，营养补充方法可单给也可在常规饮食或肠外营养基础上加用。③C(对照):包括常规医院饮食或肠外营养支持或安慰剂对照，营养配方不作限定，营养摄取途径可经口摄入或鼻饲或泵入。④O(结局指标):主要结局指标为压疮发生率及其分期。次要结局指标包括能量和蛋白质摄入量，血清清蛋白值，住院时间及医疗费用。⑤S(研究设计):为获得最高等级质量的证据，本研究纳入肠内营养支持预防压疮的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.2 文献排除标准 ①动物实验研究。②质性研究、综述和非随机对照研究。③重复发表的文献(仅保留发表年份最早、样本量大、信息全面的1篇)。多中心研究时，注意鉴别同一研究以不同中心为单位发表的文献。④研究对象中有已经发生不同分期的压疮患者，或研究对象合并有其他严重的躯体疾病，如晚期肿瘤、多器官功能衰竭等。

1.3 检索策略

1.3.1 文献检索数据库 ①英文数据库:Cochrane图书馆、Joanna Briggs Institute Library 循证卫生保健国际合作中心图书馆、MEDLINE、EMbase、Web of Science。②中文数据库:中国生物医学文献数据库、中国知网CNKI、万方数据库。

1.3.2 检索词 为确保文献检索的查全和查准率，本研究检索词主要包括主题词和关键词，具体操作如下:①英文数据库检索词:(“pressure ulcer”OR“decubitus ulcer* OR pressure sore* OR bed sore*”)AND(“prevention and control”)AND(“nutrition OR nutrition support OR enteral nutrition OR oral* OR supplement* OR feed OR liquid OR tube OR nasogastric OR nasoduodenal OR nasojejunal，gastrostomy OR jejunostomy OR formula* OR protein OR nitrogen OR amino acid OR arginine OR zinc OR Vitamin C OR ascorbic acid OR Vitamin E OR antioxida*”)。②中文数据库检索词:(“压疮”或“压力性溃疡”或“褥疮”)AND(“综合预防”或“预防”或“控制”)。

1.4 文献检索流程 由2 名研究者按照检索策略检索文献，有分歧时咨询第3 名专长循证护理研究人员，讨论决定入选文献。文献检索流程包括:①根据检索策略进行文献搜索，采用Endnote ⅹ6 文献管理软件将初检文献进行归类、整理，排除各个数据库之间重复的文献。②纳入相关文献:阅读经过归类整理和去重的文献题目、摘要、关键词及主题词，排除不符合标准的文献，纳入相关文献。③获取全文:根据纳入文献的题目和摘要获取全文。④阅读分析原文:对全文深入阅读分析，根据纳入和排除标准进行再次筛选，判断其研究设计、结局指标、主题等是否符合纳入标准。⑤追查文献:根据所获文献后参考文献，采用“滚雪球”方式追查相关文献进一步检索［12］。

1.5 文献质量评价和资料提取 阅读全文后使用统一的质量评价表格由2 位研究者在1 名专长循证护理研究的人员指导下独立对每篇符合纳入标准的文献进行质量评价和资料提取，有分歧时咨询另外2 名研究者，讨论决定。纳入文献质量评价采用PEDro 量表［13］和Cochrane 系统评价手册Version5.1.0质量评价标准［14］，评定项目包括:①随机方法正确性;②分配隐藏;③盲法;④对退出或失访的分析，包括失访人数和原因分析;⑤意向治疗分析;⑥基线可比性。完全满足上述标准，发生各种偏倚的可能最小为A 级;部分满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为中度为B 级;完全不满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为高度为C 级。独立评价文献质量后，3 人根据上述评价标准对每篇文献的质量进行讨论并达成共识，若有分歧将咨询另外2 名研究者。对纳入文献提取资料，内容包括:入选标准和样本量、抽样和分组方法及过程、研究对象的基本资料、研究场所、纳入研究对象的方法、干预内容、干预及随访的期限、病例流失率和流失原因分析，以及结局指标中连续性指标的均数和标准差，二分类指标的百分比等。如果原文中没有报道标准差，则根据Cochrane手册提供的方法将所提供的可信区间和t 值转换为标准差值［15］。

1.6 统计学分析 采用RevMan5.0 软件对资料进行meta 分析。首先通过卡方检验确定研究间是否存在异质性，若P ＞0.1，I2＜50%可认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行meta 分析;若P ＜0.1，I2≥50%，采用Stata12.0 软件进行偏倚检测或敏感度分析，若经判断无临床异质性，则选择随机效应模型进行meta 分析。如P ＜0.1 且无法判断异质性的来源，则不进行meta 分析，采用描述性分析。对连续性资料(例如血清检查指标等)，如采用相同测量工具得到的结果，采用加权均数差(WMD)进行分析;如果对相同的变量采用不同的测量工具，则采用标准化均数差(SMD)进行分析;对分类资料(例如压疮发生率)计算相对危险度RR值，所有分析均计算95%CI。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初筛出相关文献484 篇，其中中文文献27 篇，英文457 篇，剔除102 篇重复发表文献，经阅读文题和摘要，再排除队列设计、病例对照设计、描述性研究344 篇，共纳入38 篇临床对照研究文献。通过查找全文、阅读、质量评价，排除其中的非RCT、无对照组的临床试验以及无法判定是否为RCT 的31 篇文献后，最终纳人7 篇。其中英文6 篇，中文1 篇。检索流程和结果见图1，纳入RCT 文献一般情况见表1。

2.2 方法学质量评价结果 纳入的7 篇RCT 方法学质量根据Cochrane 系统评价手册Version5.1.0质量评价标准均为B 级(部分满足6 条质量标准)，具体评价指标和结果见表2。

2.3 纳入研究的RCT 临床特点 纳入7 篇RCT 共包括研究对象1953 例肠内营养支持对压疮预防的效果［16-22］。所有纳入研究均交待了压疮基线情况且具可比性;营养支持方式6 篇为经口摄入［16-21］，1 篇为鼻饲［22］。营养干预持续2d ～26 周，其中2 篇报道了纳入研究对象的基线营养状况［17，19］，7 篇RCT 报道了肠内营养支持对压疮发生率的影响［16-22］;2 篇报道了营养支持对血清清蛋白的影响［16，21］，2 篇报道了营养支持对摄入量的影响［17，21］，1 篇报道了营养支持对住院天数的影响［18］。

2.4 肠内营养支持对压疮发生率影响的meta 分析结果 7 篇RCT 研究meta 分析结果显示，检验异质性的P=0.03，I2＞50，说明研究间存在异质性，见图2。采用Begg 法和Egger 法检测本研究文献不存在明显的偏倚［95%CI(-5.35，3.78)，P ＞0.05］。见图3、图4。再次采用敏感性分析判断异质性的来源，发现强杰等［22］文献中的效应值在总体效应值可信区间外，判断此为主要的异质性来源，分析可能与该研究干预时间短(2d)、研究质量低有关，见图5。将该文献剔除后再进行meta 分析，6 篇RCT 共1553 例meta 分析结果发现检验异质性的P ＞0.1，I2=0，说明异质性较低［16-21］。采用固定效应模型进行meta 分析，肠内营养支持干预组的压疮发生率和对照组的压疮发生率总体效应值0.84［95%CI(0.74，0.95)，P=0.006］，即干预组压疮发生率显著低于对照组，见图6。

图1 文献检索流程和结果Figure 1 The process and results of literature retrieval

2.5 肠内营养支持对摄入量和血清白蛋白影响的描述性分析结果 本研究2 篇RCT 文献报道了肠内营养支持的摄入量结果，研究对象均为ICU 危重患者共801 例，男性251 例、女性550 例，干预组357例、对照组444 例，干预组给予医院常规饮食加每天400 kcal 营养补充剂和医院常规饮食加营养餐1500 kcal、16%蛋白质，对照组为医院常规饮食，干预时间分别为15 d 和14 d，结果2 项研究干预组的能量和蛋白质摄入均高于对照组［17，21］。2 篇RCT 研究报道了营养干预后血清清蛋白的结果，研究对象为颅脑外伤手术患者和ICU 重症患者共计224 例，男性72 例、女性152 例，干预组和对照组分别为108例和116 例，干预组分别给予含有宏量营养素饮食添加富含二十碳五烯酸、γ-亚麻酸、维生素A、C、E的营养补充剂和医院常规饮食加营养餐1500kcal，16%蛋白质，对照组分别给予含有宏量营养素饮食和医院常规饮食，干预时间分别为7 d 和14 d，结果2 项研究干预组的血清清蛋白值与对照组比较差异无统计学意义(P ＞0.05)［16，21］。

表1 7 篇RCT 文献一般情况Table 1 The basic data of seven RCT articles

表2 纳入研究的7 篇RCT 文献质量评价表Table 2 The quality evaluation of included seven RCT articles

图2 7 篇RCT 肠内营养支持对压疮发生率文献异质性检测森林图Figure 2 The heterogeneity test of seven RCTs about eternal nutrition support for pressure ulcer incidence

图3 Begg 法生成的漏斗图Figure 3 Begg's funnel plots

图4 Egger 法生成的漏斗图Figure 4 Egger's funnel plots

图5 7 篇RCT 肠内营养支持对压疮发生率影响的敏感性分析Figure 5 The sensitivity analysis of seven RCTs about effects of eternal nutrition support for pressure ulcer incidence

2.6 肠内营养支持对住院时间影响的描述性分析结果 1 篇RCT 文献报道了肠内营养对住院时间的影响，研究对象为59 例有压疮危险的股骨颈骨折住院老年患者，男性6 例、女性53 例，其中干预组27例采用标准高蛋白饮食，对照组32 例采用医院常规饮食，干预32 d 后干预组住院时间较对照组缩短16 d(P=0.02)。

图6 6 篇RCT 肠内营养支持对压疮发生率文献异质性检测森林图Figure 6 The heterogeneity test of six RCTs about eternal nutrition support for pressure ulcer incidence

3 讨 论

3.1 meta 分析证据总结

3.1.1 肠内营养支持预防压疮作用的证据分析本研究纳入6 篇RCT 文献共涉及1553 例具有压疮危险患者。干预组728 例、对照组825 例，男性520例、女性1033 例，压疮基线可比，营养状况基线2 篇报道，4 篇未报道，营养干预方法均为经口摄入，干预时间7 d ～26 周，营养配方不同，干预组压疮发生率较对照组降低16%，此结果与Stratton 等［10］2005年的系统评价认为“肠内营养有利于降低压疮发生率”的结果一致。与上述系统评价相比，本研究有以下特点:一是方法学上运用了敏感度分析判断异质性来源，异质性检测结果表明入选文献之间同质性较高，漏斗图分析结果表明入选文献无明显偏倚，使文献评价更加谨慎，增加了证据的说服力。二是纳入的文献均是RCT 研究，且增加了2005 年以后的RCT 文献。三是对多个结局指标进行了meta 分析，期望从多个角度分析营养支持对压疮预防的作用，以获得更加丰富的循证依据指导临床实践。所获结果有肯定的循证价值。本研究结果“肠内营养支持可降低压疮发生率”的证据按照JBI 证据等级标准评定为Ia 级［14］。结合原文献质量等级分析，认为临床护理中对有压疮发生危险的患者应根据其营养状况、肠内营养支持资源的可获得性、患者的主观愿望和可接受程度综合考虑，采取可行有效的营养支持措施作为压疮预防的循证措施之一。

3.1.2 肠内营养支持改善血清清蛋白作用的证据分析 本研究2 篇RCT 报道的肠内营养支持对血清清蛋白影响的结果显示，不同营养配方和干预时间(7 ～14 d)对患者血清清蛋白改善均无明显作用。分析此结果可能与2 篇RCT 样本量有限、干预时间偏短(7 ～14 d)以及血清清蛋白半衰期较短(14 ～20 d)，对短期营养干预并不敏感有关。有研究表明血清清蛋白下降与压疮发生有密切关系，是鉴别压疮危险的良好生化指标，但因其半衰期短，需要较长干预时间才能测出变化，结合本研究入选的2 篇原文献质量均为B 级、干预和对照组基线营养状况均未报道、干预时间短且不一致分析，故认为肠内营养支持2 周内的短期干预是否能够改善重症患者的血清清蛋白水平证据不充分，有待于延长干预时间、大样本、设计严谨、高质量的RCT 进一步验证［23-25］。

3.1.3 肠内营养支持改善能量和营养素摄入作用的证据分析 本研究2 篇RCT 文献的肠内营养对摄入量影响的结果表明不同营养配方干预2 周后干预组能量和蛋白质摄入量明显高于对照组［17，21］。基于2 篇文献干预组和对照组均为大样本量，干预时间均约为2 周，结合原文献质量评价结果可以认为肠内营养干预2 周能明显增加危重患者的蛋白质和能量摄入，补充其病重期间的高消耗，对维持器官功能和预防压疮有益，能否吸收后改善血清清蛋白指标尚待进一步研究探讨。但由于纳入的2 篇RCT异质性明显，数据不能进行meta 分析，因此所得结论尚不能确定证据等级，建议今后展开严格设计的多中心、高质量的RCT 进一步论证。

3.1.4 肠内营养支持对缩短住院时间的证据分析分析本研究中1 篇RCT 报道的肠内营养支持对缩短住院时间的结果，虽然干预组住院时间较对照组缩短差异有统计学意义，也有显著的临床意义，但由于原文献质量偏低(B 级)和样本量较小等因素，故认为肠内营养支持是否能够缩短有压疮危险患者的住院时间尚缺乏证据，需要进一步研究。

3.2 研究局限性 本研究受纳入原文献的质量和数量影响，存在一定的局限性:①由于纳入研究的原文献质量不高，在一定程度上削弱了其文章质量等级，也弱化了本研究的结论强度。②部分测量指标纳入研究样本量少，部分测量指标结果报道不充分，使证据强度受到影响;③样本选择存在一定的异质性，仅有2 篇介绍了患者基线营养状况，纳入营养不良患者为研究对象［18，20］，另外4 篇纳入的为非营养不良患者［16-17，19，21］，样本的异质性使证据强度受到一定影响。④6 篇RCT 营养配方与干预时间各不相同，使证据强度受到一定影响。由于研究质量及研究样本的局限性，尚不足已全面评价肠内营养剂的疗效和安全性。

本研究通过meta 分析获得肠内营养支持可增加危重患者的蛋白质和能量摄入，从而有助于改善营养状况和减少压疮发生率的循证证据，但没有充分证据证明肠内营养支持能够改善患者的血清清蛋白水平，或减少住院时间。今后的临床对照研究在方法学上应采用充分随机、分配隐藏、实施双盲等策略;研究报告应采用国际通用的“RCT”，详尽描述研究的设计和实施过程，采用国际通用的疗效指标，规范和充分报告不良反应并重视阴性结果临床试验的报道［26］。

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