益赛普与传统DMARDs药物治疗早期强直性脊柱炎的短期对比观察

高焱 李勇锋

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis， AS）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直[1]。本研究应用益赛普（重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）治疗早期强直性脊柱炎，并与传统DMARDs药物进行对照，对比两种治疗短期疗效的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有AS患者的入选标准均按照1984年修订的纽约标准[1]。入选的78例患者均为男性，年龄16~32岁，平均27.3岁。平均病程为（5.3±0.8）个月。此外，还需符合以下标准：Bath强直性脊柱炎活动指数（Bath ankylosing spondylitisdisease activity index， BASDAI）>2.0，血沉（erythrocyte sedimentation rate， ESR）>30 mm/h及 C 反应蛋白（C-reactive protein， CRP）>10 mg/L。排除肿瘤、乙型、丙型肝炎、活动结核等感染、近两年内有生育要求及过敏体质的早期患者。入组时患者需记录的材料包括年龄、病程、Bath强直性脊柱炎活动指数、疼痛（VAS）评分、ESR、CRP、骶髂关节骨髓水肿的核磁评分[2]。将78例患者按随机数字表法分为治疗组45例，对照组33例，所有入组患者均签署知情同意书。两组患者病情严重程度及病程上比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗及监测方法 治疗组采用益赛普（重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，上海中信国健药业有限公司生产）治疗量为25 mg/次，2次/周，皮下注射。对照组采用口服柳氮磺胺吡啶片（上海信谊嘉华药业有限公司生产）1.0 g/次，2次/d及双氯芬酸钠缓释片（北京诺华制药有限公司）75 mg/次，2次/d。治疗前及每次随访（第2、4、12周）需监测的指标包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能、Bath强直性脊柱炎活动指数、疼痛（VAS）评分、ESR、CRP及药物不良反应。于治疗前、治疗后4及12周分别查骶髂关节核磁，并进行骨髓水肿的MRI评分。

1.3 疗效判定 临床表现依据病情规定为：（1）缓解：疼痛症状消失、晨僵消失，ESR、CRP基本正常，且关节功能恢复正常。（2）显效：疼痛、晨僵改善>50%，且受累关节数量减少>50%，ESR、CRP改善>50%，且关节功能改善>50%，为有效标准，达到有效标准5项者。（3）有效：能符合3项以上有效标准，但低于5项者。（4）无效：符合的有效标准低于3项者。

1.4 统计学处理 所有数据均使用SPSS 13.0统计学软件进行分析，计量资料以（±s）表示，重复测量数据采用重复测量单因素方差分析，并采用LSD t检验进行两两比较，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组治疗2、4周后， Bath强直性脊柱炎活动指数、疼痛（VAS）评分、ESR、CRP比较，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗12周后，两组Bath强直性脊柱炎活动指数、疼痛（VAS）评分、ESR、CRP比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗4周后，两组骶髂关节骨髓水肿的MRI评分比较，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗12周后，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗2周后，血常规、尿常规、肝功能、肾功能异常率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗4、12周后，血常规、尿常规、肝功能、肾功能异常率比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1、2、3。

治疗2、4、12周后，两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。其中治疗组治疗2周后，2例出现上呼吸道感染，2例出现注射部位肿、痛；治疗4周后，2例出现轻度转氨酶升高；治疗12周后，1例出现白细胞数轻度下降，1例出现轻度转氨酶升高，经治疗或减药后，均恢复正常。对照组治疗2周后，3例出现胃肠道反应，1例白细胞轻度下降，1例出现血压升高；治疗4周后，1例白细胞轻度下降，1例出现胃肠道反应，3例出现轻度转氨酶升高；治疗12周后，2例出现胃肠道反应，2例出现白细胞数轻度下降，3例出现轻度转氨酶升高，1例出现肌酐轻度增高。经治疗或药物减量后，均恢复正常，未影响研究完成。在本研究中，未出现过敏反应。

治疗2、4周后，两组疗效比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表 5。

表1 两组治疗前及治疗2、4、12周时临床指标和实验室指标比较（x-±s）

表2 两组治疗前及治疗4、12周骶髂关节MRI评分比较（x-±s） 分

表4 两组治疗2、4、12周时不良反应发生率比较 %

表3 两组治疗2、4、12周时血常规、尿常规、肝功能、肾功能异常率比较 %

表5 两组治疗2、4、12周时有效率比较 %

3 讨论

AS早期侵犯骶髂关节，随病变进展逐渐上行性侵及脊柱。发病机制尚不明确，遗传背景、环境因素及肠道细菌感染等都可能成为AS发病的诱因。平片及CT对早期受累骨及关节病变显示不敏感。MRI对骶髂关节病变的检测更加敏感，尤其是对软组织及关节软骨密度改变的敏感度较高，此外，MRI也是唯一能够明确显示髓腔内脂肪浸润、水肿等早期病变的方法[3]。由于MRI对显示关节滑膜及受累骨的急、慢性炎症比平片及CT效果显著，故对早期AS诊断、疗效随访及预后判断具有重要价值。早期诊断和及时治疗，对疾病控制具有非常重要的意义[4]。Bredella等[5]认为磁共振能够发现细胞水平的病理生理改变，这是临床指标难以反映的，软骨下骨髓水肿往往提示病情的活动性。MRI对AS活动期炎性损伤敏感，尤其是骨髓水肿的MEI变化，可用于较短程治疗效果的影像学评估。另外骶髂关节MRI对早期强直性脊柱炎诊断、疗效随访及预后判断具有重要价值。研究发现，与常人相比，AS患者的血清与骶髂关节活检组织中均具有极高的TNF-α mRNA及蛋白表达水平[6]。TNF-α也可能与AS的关节破坏和骨赘增生相关，因而TNF-α被认为是引发AS炎症反应的关键因子[7]。近10多年研究发现，TNF-α是炎症级联反应中重要的促炎因子之一，在AS的发病中起重要作用[8]。细菌感染与机体创伤均可以激活TNF-α的表达，进而影响包括IL-1在内的多种促炎因子与淋巴细胞的活性，促进纤维母细胞增殖以及白血球的迁移，通过胞内复杂的级联反应激活炎症细胞，调控并参与炎症过程[9-11]。AS目前尚无有效的根治方法，若能及早诊断并合理治疗，则可达到控制症状和改善预后的目的。故对AS的早期诊断和及早的干预治疗是改善预后的必要条件[12-13]。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，属于抗TNF-α L的生物制剂，国内外多项放式研究证实该生物制剂可以快速、有效地治疗活动性AS[14]。益赛普作为一种生物制剂，它是我国第一个人源化单克隆抗体药[15]。它通过抑制血中TNF-α，与细胞表面的TNF受体结合，而改善活动期患者的症状和体征。本研究结果显示，于开始治疗的前4周，益赛普较传统DMARDs药物能迅速、显著改善各项临床指标及影像学评分。但治疗12周后，益赛普与传统DMARDs药物在改善各项临床指标及影像学评分中，已无显著差异。治疗12周期间，益赛普的不良反应发生率较传统DMARDs药物明显减少。因此，益赛普治疗早期AS起效快、疗效显著，特别是对于AS急性期的影像学改善显著，更有助于疾病的早日康复，有积极的社会效益。因其不良反应少、易于控制，同时其皮下注射给药方式，易于操作，故临床应用安全性高，具有良好的应用前景。由于本研究观察样本数量偏少，观察时间相对较短，故对于应用益赛普治疗AS的长期疗效（如3年甚至更长时间后对AS影像学的影响等）及其不良反应，还有待进一步的观察和研究。

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