氟比洛芬酯和地佐辛超前镇痛用于下肢急症全麻手术的临床研究

武倩 孙国明

世界卫生组织和国际疼痛研究协会将疼痛定义为:组织损伤或潜在组织损伤造成情感或感觉的不舒适，它和呼吸、脉搏、体温、血压并列成为生命活动体征的5 个方面。术后疼痛作为疼痛重要组成部分，因持续时间短，比较剧烈，而且影响全身各系统的功能，甚至导致术后一些严重的并发症，特别有心脑肺等重要脏器有障碍的患者，因此越来越受得到广大医务工作人员的重视。疼痛影响因素包括患者的主观因素，主要是心理因素(焦虑、烦躁、疼痛认识、经历和注意力等)，手术因素和麻醉因素等。术后疼痛机制:组织损伤释放各种炎性介质或细胞因子(如H+、K+、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素、白介素、干扰素、肿瘤坏死因子)直接和间接作用于外周伤害性感受器，阈值降低，敏感性增强引起外周敏感化。为了最大限度地提高术后镇痛效果，抑制疼痛外周和中枢敏感化形成，临床医生在不断地研究和探索许多新的、安全、有效的镇痛药物以及新的镇痛模式或策略，通过联合或多途径方式整体消弱伤害性刺激，从而防止患者机体因疼痛而引起的一系列的应激反应，减轻痛苦，有利于患者的术后康复和功能锻炼。多类药物已经被用作超前镇痛药物应用与临床上，而阿片类镇痛药和新型非甾体类药物的超前镇痛作用已经被临床效果所证明［1］，例如阿片类药物芬太尼、舒芬太尼、地佐辛等，非甾体类抗炎药氟比洛芬酯［2］、帕瑞昔布钠和氯诺昔康。这两类药物在临床实践中备受麻醉医生的青睐而用于超前镇痛。下肢急症手术的术后镇痛可促进患者尽早进行功能锻炼，减少术后并发症，利于患者尽快康复。有关氟比洛芬酯、地佐辛超前镇痛应用于下肢急症手术的研究较少，本文通过氟比洛芬酯、地佐辛应用于下肢急症手术探讨其超前镇痛用于临床效果及可行性，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 120 例拟行下肢急症手术的患者，ASA Ⅰ～Ⅱ级，无心、肝、肾功能障碍，随机分成对照组(A 组)，氟比洛芬酯组(K 组)和地佐辛组(D 组)，每组40 例。3 组一般资料具有均衡性。

1.2 麻醉方法 建立外周静脉通路，所有患者均无术前用药，术前肌内注射苯巴比妥钠0.1 g、阿托品0.5 mg。进入手术室后，开放静脉通路，麻醉诱导前输注8 ～10 ml/kg复方乳酸钠，面罩吸纯氧，监测平均动脉压(MAP)、心电图(ECG)、脉搏氧饱和度(SpO2)。A 组于诱导时给予0.9%氯化钠溶液5 ml，K 组于诱导时给予氟比洛芬酯1 mg/kg，D 组于诱导时给予地佐辛0.2 mg/kg。3 组患者均用咪达唑仑0.04 mg/kg，芬太尼0.003 mg/kg，阿曲库铵0.08 mg/kg，丙泊酚2 mg/kg进行诱导插管，随后行机械通气。术中持续吸入异氟醚并间断给予阿曲库铵维持麻醉。

1.3 术后镇痛方案 待手术结束前将Gomedical 一次性使用镇痛泵连接至患者的静脉通路，药物为吗啡0.5 mg/ml+昂丹司琼0.15 mg/ml，单次剂量为1 ml，锁定时间20 min，背景输注量2 ml/h。

1.4 观察指标

1.4.1 术后疼痛评分及吗啡消耗量:分别在术后1 h、2 h、3 h、6 h、12 h、24 h 随访病人，记录下患者的疼痛情况。疼痛评估采用视觉模拟评分法VAS 评分:0 分～10 分，0 分:无痛;3 分以下:有轻微的疼痛，患者能忍受;4 分～6 分:患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受;7～10 疼痛难以忍受，影响食欲，影响睡眠。记录各监测时点吗啡的累计消耗量。

1.4.2 血流动力学指标:分别记录下术前(T0)、给药后15 min(T1)以及离开手术室时(T2)的平均动脉压(MAP)、心率(HR)及脉搏氧饱和度(SpO2)。如果患者容量充分，血压、心率波动超过术前基础值的30%则给予相应的心血管活性药，予以治疗，记录下各组应用心血管活性药物的病例数。

1.4.3 不良反应:记录术后患者恶心、呕吐、头晕、皮肤瘙痒等不良反应。

1.5 统计学分析 应用SPSS 13.0 统计软件，计量资料以± s 表示，采用单因素方差分析，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后疼痛评分及吗啡累计消耗量 术后镇痛效果均良好，术后24 h 的VAS 评分均低于3 分。K、D组的VAS 评分均低于A 组，差异有统计学意义(P ＜0.05)。3 组患者术后个监测时点吗啡的累计消耗量比较，K、D 组值均低于A 组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1、2。

表1 3 组患者不同时间的VAS 评分比较 n =40，分， ± s

表1 3 组患者不同时间的VAS 评分比较 n =40，分， ± s

注:与D 组比较，* P ＜0.05

组别1 h 2 h 3 h 6 h 12 h 24 h A 组 1.17 ±1.02 2.83 ±1.12 3.4 ±1.04 3.95 ±1.34 3.55±1.54 2.86 ±1.69 K 组 0.67 ±0.62* 1.28 ±0.60* 1.35 ±0.64* 1.55 ±0.74* 2.96 ±1.09* 1.81 ±1.46*D 组 0.53 ±0.69* 1.01 ±0.55* 1.27 ±0.71* 1.48 ±0.69* 2.99 ±0.91* 1.68 ±1.25*

表2 3 组患者不同监测点的吗啡累计消耗量比较 n =40，mg/ml， ± s

表2 3 组患者不同监测点的吗啡累计消耗量比较 n =40，mg/ml， ± s

注:与D 组比较，* P ＜0.05

组别1 h 2 h 3 h 6 h 12 h 24 h A 组 1.43 ±0.72 1.96 ±0.89 2.37 ±0.82 6.86 ±2.10 14.00 ±2.91##19.84 ±4.32 K 组 1.08 ±0.50* 1.31 ±0.86* 1.47 ±0.62* 4.76 ±1.09* 11.63 ±3.11* 13.98 ±4.03*D 组 1.06 ±0.55* 1.28 ±0.85* 1.43 ±0.89* 4.65 ±1.40* 10.89 ±2.74* 13.24 ±3.78*

2.2 血流动力学指标 3 组患者HR 值比较，术前(T0)HR 值差异无统计学意义(P ＞0.05)，T1、T2 时点K、D 组值均高于A 组，差异有统计学意义(P ＜0.05)。3 组患者MAP 值比较，术前(T0)、给药后15 min (T1)离开手术室时(T2)MAP 值差异均无统计学意义(P ＞0.05)。由于所有的患者都给予面罩吸纯氧后行快诱插管，然后立即接呼吸机，因而所有的病人SpO2在95%以上。3 组患者SpO2值比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表3、4。

表3 3 组患者不同时间HR 比较 n =40，次/min， ± s

表3 3 组患者不同时间HR 比较 n =40，次/min， ± s

注:与D 组比较，* P ＜0.05

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表4 3 组患者不同时间MAP 比较 n =40，mm Hg， ± s

表4 3 组患者不同时间MAP 比较 n =40，mm Hg， ± s

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2.3 不良反应 术后3 组患者均无恶心、呕吐、头晕、皮肤瘙痒等不良反应，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

3 讨论

超前镇痛的概念是本世纪初Crile 通过临床观察提出的，后经Woolf 和Wall 重提并发展，指在疼痛刺激之前应用阿片类、非甾体类和其他不同机制的镇痛药物，可防止手术中组织损伤刺激以及术后的炎性反应引起的中枢敏化，以期增强术后镇痛或减轻疼痛，镇痛效果更为明显［3］。随着人们对疼痛的病理生理机制研究不断深入，以及在临床实践中不断总结发现，超前镇痛不单纯就旨在术前给予镇痛措施来降低术后疼痛反应，而是涵盖术前、术中和术后通过减少伤害性刺激传入所导致的外周和中枢敏感化，从而减轻术后急、慢性疼痛和减少镇痛药用量的所有措施，一直持续到外周炎症组织的伤害性刺激降低到产生中枢敏感化水平以下。对中枢神经系统的冲动进行阻断或减化冲动信号，使中枢神经的兴奋性信号在手术造成刺激前被切断，使得周围组织损伤引起的神经系统的敏感作用降低或消除［4］，周围性和中枢系统的敏感性冲动被抑制已达到超前镇痛的目的。

超前镇痛的理论基础在于采取各种措施来减少伤害性刺激所导致的外周和中枢敏感化，组织创伤产生一系列炎性介质，反复刺激和传递，导致外周痛觉感受器敏感性增强和中枢神经系统发生病理性重构，脊髓背根神经节受体上调和离子通道异常开放，神经元过度兴奋，从而形成外周敏化和中枢敏化。大量资料证实，组织损伤能使外周痛觉感受器敏感化，甚至产生“超敏感”(hypersensitity)。外科手术引起的中枢神经系统的致敏作用，可造成手术后的疼痛作用发生扩散，和使疼痛的时间延长，这些研究发现已被动物实验和临床研究所证实。研究发现，为降低或消除周围组织损伤引起的中枢神经系统敏感化，我们可以阻断中枢神经系统的有害信号的传递，还可以在手术对机体造成伤害前组织中枢神经发生兴奋。

下肢骨科手术与其他部位的手术相比，造成疼痛原因复杂，不易确定。例如，相对于腹部、颅脑手术来说，下肢手术对机体脏器损伤少，对机体造成的创伤面积要大、造成机体大量失血，而且手术部位分布着大量的血管、末梢神经，使疼痛的感觉更为敏感［5］。相比于手术切口引起的机体疼痛，手术后造成患者肢体发生肿胀淤血、肌筋膜神经紧张、骨骼之间的摩擦和骨膜的刺激对机体的疼痛感觉更为重要，手术结束后包或石膏固扎患肢，使患肢的缺血肿胀疼痛更加严重［6］。现在应用的下肢骨科手术新技术，例如，交锁髓内钉、DHS 内固定等，进一步增大了疼痛感觉，也加重了手术后创伤程度，因此临床上急需寻找比较好的镇痛方法，这也是研究骨科手术后镇痛作用的重要内容。

下肢手术术后由于损伤部位的炎性反应和刺激多为中重度急性疼痛。为了促进患者早日康复，常要求患者多活动患肢，早期的运动疼痛也随之产生，如没有良好的镇痛，疼痛剧烈，患者恐惧，应激反应增强，将影响患者的术后恢复，延长住院时间，降低病人满意度［7］。临床上应用的镇痛药物不同，发现其发挥超前镇痛的作用机制也不同。

临床上通常使用的术后镇痛药物为COX 抑制剂，除有明显的禁忌症外，一般都是作为基础用药［8］。该类药物对精神和意识、意志影响小，对运动痛疗效好，比如软组织及骨关节损伤造成的疼痛。氟比洛芬酯是一种非选择性的非甾体类镇痛抗炎药［9］，临床应用的药物以脂微球做为载体制备的，脂微球进入机体后，很快会聚集到创伤、手术等炎性反应活跃的部位，然后药物从脂微球释放出来，药物浓度比正常组织中的浓度高50 ～100 倍;氟比洛芬酯释放出来后，会很快的水解为氟比洛芬，然后进入细胞，主要通过膜融合和内吞的方式，进入细胞后，会抑制前列腺素合成，从而达到靶向镇痛作用，并使靶组织内的有效药物浓度得以维持恒定。氟比洛芬酯借助脂微球机体吸收快，用药后15 min 起效，作用时间长，可维持8 h，剂量范围50 ～200 mg/d，应先注射负荷剂量［10］，这样才能达到有效血药浓度。氟比洛芬酯镇痛和抗炎作用较强，不良反应较少，可抑制患肢活动引起的炎性介质释放，减轻炎性反应对血管的刺激和肿胀，对骨关节、软组织损伤造成的运动痛具有良好的镇痛效果。地佐辛［11］是一种阿片受体激动-拮抗剂，药理作用独特，主要激动κ-受体和部分激动μ-受体，对S 受体几乎不产生作用，机体也不会产生明显的烦躁焦虑感;主要激动K 受体发挥脊髓水平的中枢镇痛作用;它对受体有激动-拮抗作用但无受体依赖，成瘾性低，对神志影响轻且呼吸抑制、恶心呕吐等副作用少。与吗啡、可待因的镇痛作用相比，地佐辛的镇痛强度更强［12］，使用该药物后很快显效，而且对机体的作用时间更长，但有封顶效应(20～25 mg/d)［13］。

本研究结果表明，给下肢急性手术前给予氟比洛芬酯、地佐辛超前镇痛的患者，术后各时刻点的VAS评分及静脉自控镇痛药的累计消耗量均低于对照组，且有效稳定血压、心率等血流动力学指标，差异有统计学意义(P ＜0.05)，不良反应发生率低。表明氟比洛芬酯、地佐辛超前镇痛可有效缓解患者术后疼痛，镇痛效果安全可靠。

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