经动脉新辅助化疗治疗软组织恶性纤维组织细胞瘤的临床疗效及预后因素研究

郭钧 李鼎锋 刘蜀彬 崔秋 刘铖

恶性纤维组织细胞瘤 ( malignant fibrous histiocytoma，MFH ) 是 1964 年由 O’Brien 和 Stout 首先报道的[1]。但是该肿瘤的异质性显著，病理学上与其它肿瘤有很多重叠，是否能成为独立的疾病类型受到很大质疑。尽管目前对 MFH 的病理类型、细胞起源等有了更深入的认识，然而对 MFH 的治疗及预后因素的判断等一直存在很大争议。

1999 年 9 月至 2011 年 12 月，我院尝试采用经动脉新辅助动脉化疗时联合应用促进肿瘤细胞凋亡剂－去甲斑蝥素治疗软组织 MFH 得到了较满意的临床疗效，现报告如下。

资料与方法

一、纳入和排除标准

纳入标准：( 1 ) 经病理检查证实为 MFH；( 2 )初次来我院就诊时未发生远处转移；( 3 ) 无其它肿瘤病史；( 4 ) 心功能正常；( 5 ) 具有完整临床及病理资料并获得随访。

排除标准：( 1 ) 初次就诊已发现远处转移；( 2 )经过至少 2 次手术及其它不规范治疗者；( 3 ) 合并其它疾病如心脑血管疾病。

二、治疗方法

1. 分组：根据以上标准，共有 101 例纳入本研究，其中男 65 例，女 36 例。年龄 16～89 岁，平均年龄 58.5 岁。本组中肿瘤发生于下肢 61 例、上肢20 例、骨盆 9 例、躯干 6 例、其它部位 5 例。肿瘤大小＜5 cm 者 18 例肿瘤，≥5 cm 者 83 例，最大直径 29 cm。86 例肿瘤位于筋膜下，15 例位于皮下，86 例肿瘤部位深在 ( 深筋膜下 ) 且肿瘤直径＞5 cm。肿瘤发病部位与大小深度等分布情况与多数文献报道一致[2-8]。肿瘤组织学分级情况：高分化肿瘤 G1有 3 例，中分化肿瘤 G2 有 12 例，低分化肿瘤 G3 有86 例。肿瘤病理分型及组织学分级参照新版 WHO软组织肿瘤分类标准[9]及 Enzinger 等分级标准[10]。

回顾性分析入选患者治疗资料，根据患者就诊时是否进行过治疗的情况分原发肿瘤 ( A ) 组和复发肿瘤 ( B ) 组，每组再根据治疗方式为新辅助化疗结合手术或单纯新辅助化疗各细分为 2 组。A 组共44 例，其中在我院行经动脉新辅助化疗结合手术切除，术后标本或术前穿刺标本病理检查证实为 MFH者 15 例，为 A1 组；外院首诊并手术切除，病理证实为 MFH，术后未行任何治疗就诊于我院，行单纯经动脉化疗后影像学检查发现肿瘤组织消失而未行进一步手术治疗者 29 例，为 A2 组。B 组共 57 例，其中外院明确诊断并行肿瘤切除术后复发收入我院，再次行新辅助动脉化疗结合手术切除者 45 例，为 B1 组；外院明确诊断并行肿瘤切除术后复发转入我院，行动脉介入化疗后，影像学检查肿瘤组织消失，未行进一步手术者 12 例，为 B2 组 (图 1)。

2. 新辅助化疗：所有病例入院后首先进行化疗泵埋置。方法如下[11]：局麻下将导管近端插至肿瘤营养动脉的近端，上肢经肱动脉逆行插到锁骨下动脉；下肢经股动脉逆行插到髂外动脉或从健侧股动脉逆行向上，导管通过导丝骑跨导入患侧髂总动脉，再根据需要送至患侧髂外或股动脉水平，然后在皮下置入埋植式动脉化疗泵装置。化疗方案以阿霉素和顺铂为主，联合去甲斑蝥素治疗，手术组术前治疗 3 个周期，术后 3～5 个周期；非手术组常规化疗 6～8 个周期。经化疗泵每天 1 次动脉给予顺铂40 mg / m2，阿霉素 30 mg / m2，连续给药 3 天，此为1 个周期。术中即常规给于阿霉素 30 mg。所有患者化疗药物续灌完毕后用 5% 葡萄糖 500 ml＋去甲斑蝥素 40 mg / 24 h，均经化疗泵维持 72 h。动脉化疗的同时予以水化、利尿、止吐、护肝等辅助治疗。

3. 手术：手术组患者根据肿瘤大小、部位、肿瘤与周围解剖结构关系选择手术方式，尽可能采用广泛切除的方式[4]。如果肿瘤组织紧邻大血管神经结构，尽量保留神经血管，对确实无法保留者进行重建。部分病例行局部或游离皮瓣覆盖创面。

三、术后随访及观察指标

对所有病例进行电话随访或来院复查面访。

对于手术患者，切除的肿瘤标本用肿瘤坏死率来判断化疗的疗效[5]：肿瘤坏死率＞90% 为化疗反应好，肿瘤坏死率＜90% 为化疗反应差。

观察 5 年总体生存率、5 年无瘤生存率、复发及转移情况。

对患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤浸润组织深度、肿瘤是否复发、病理类型、组织学分级、化疗后组织反应等 9 项可能影响预后的因素进行分析。

四、统计学分析

应用统计学软件 SPSS 16.0 进行统计分析。计数资料采用卡方检验。采用 Kaplan-Meier 法对可能影响预后的因素进行单因素分析，Logrank 检验进行统计学比较。采用逐步回归法进行多因素分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

本组 101 例随访 3～145 个月，平均 60 个月。

一、肿瘤化疗疗效

本研究中共对 2 组 23 例肿瘤切除标本进行了肿瘤坏死率分析，A1 组 5 例肿瘤切除标本中肿瘤坏死率 75.0%，4 例 ( 80.0% ) 化疗反应好，B1 组 18 例肿瘤坏死率 73.8%，14 例 ( 77.8% ) 化疗反应好，两组肿瘤坏死率及化疗反应好者比率相比，差异无统计学意义 (P＞0.05 )。

二、5 年生存率

本组总体生存率 65.3%，原发组 5 年无瘤生存率和总体生存率分别为 70.5% 和 75.0%，复发组 5 年无瘤生存率和总体生存率分别为 56.1% 和 57.9%，且两组的总体生存率相比，差异有统计学意义 (P＜0.05 )。A、B 两组无瘤生存率相比，差异无统计学意义 (P＞0.05 ) (表1)。

图1 患者，女，左髂及大腿外上 MFH，多次手术切除后复发，传统放化疗术后再次复发，皮肤破溃。4 次经动脉化疗后 CT 扫描可见肿瘤明显缩小，皮肤破溃处愈合 a：经动脉化疗前皮肤破溃；b：经动脉化疗后破溃处愈合；c：经动脉化疗前可见肿瘤范围较大；d：经动脉化疗后肿瘤体积缩小Fig.1 Female, malignant fibrous histiocytoma ( MFH ) in the left iliac and thigh, recurrence occurred many times after resection, relapse occurred after the traditional chemoradiation again,skin burst occurred. Four times of CT scanning after arterial chemotherapy showed the tumor size decreased significantly and the skin burst was in healing a: skin burst before the arterial chemotherapy; b: burst healing after arterial chemotherapy; c: larger tumor scale before arterial chemotherapy; d: tumor shrinkage after arterial chemotherapy

表 15年总体生存率及无瘤生存率情况Tab.1 5 year disease-free survival and overall survival rates

肿瘤直径＜5 cm 者其 5 年总体生存率 83.4%，≥5 cm 者 5 年总体生存率 55.8%，且 5 年总体生存率前者大于后者，二者差异有统计学意义 (P＜0.05 )。位于骨盆的肿瘤 5 年总体生存率最低，只有 27.5%。化疗组织反应良好者其 5 年总体生存率 79.3%，化疗组织反应差者 5 年总体生存率只有31.6%，且 5 年总体生存率前者大于后者，二者差异有统计学意义 (P＜0.05 ) (表2)。

表2 101 例的 5 年总体生存率 ( OS )Tab.2 Overall survival ( OS ) rates of 101 cases in 5 years

三、复发及转移情况

单独局部复发者共 18 例 ( 17.8% )，其中 A 组7 例 ( 15.9% )，B 组 11 例 ( 19.3% )，平均复发时间 14 个月，14 例 ( 78% ) 在 2 年内复发。单独远处转移共 5 例 ( 5.0% )，A 组 1 例 ( 2.3% )，B 组 4 例( 7.0% )，平均转移发生时间 1 年 ( 2～50 个月 )。局部复发伴远处转移者共 15 例 ( 14.9% )，其中 7 例局部复发与远处转移同时发生，8 例远处转移发生于局部复发后，转移发生于复发后平均 15 ( 2～60 ) 个月，A 组 5 例 ( 11.4% )，B 组 10 例 ( 17.5% )。转移部位肺 17 例 ( 85.0% )，骨转移 2 例 ( 10.0% )，肝转移 1 例 ( 5.0% ) ( 表 3 )。

表3 治疗后复发及转移情况Tab.3 Recurrence and metastasis after treatment

四、预后分析

5 年总体生存率与预后有关因素为：患者年龄(P＝0.03 )、肿瘤大小 (P＝0.01 )、骨盆部位 (P＝0.02 )，肿瘤是否复发 (P＝0.004 )、组织学分级 (P＝0.01 )、化疗后组织反应 (P＝0.007 )，而性别、肿瘤部位、肿瘤浸润组织深度、病理类型等因素与预后无关。多因素分析显示，肿瘤大小 (P＝0.002 )、骨盆部位肿瘤 (P＝0.01 )、肿瘤是否复发 (P＝0.0004 )、组织学分级 (P＝0.002 )、化疗后组织反应 (P＝0.008 )是影响预后的最主要因素。

五、化疗后患者一般情况及化疗并发症

本组病例化疗后一般情况均可，主要并发症为中性粒细胞减少症 ( 79% )。其它毒性反应包括：胃肠道反应、肝功能损害、红斑现象、一过性臂丛神经损害等。2 例出现继发于阿霉素心肌毒性反应，经对症处理后好转。

讨 论

软组织 MFH 侵袭性强，恶性度高，易于复发和转移，预后较差。Lehnhardt 等[4]认为单独手术切除在确保广泛边缘切除的前提下可以不辅助放化疗。然而多数学者主张手术结合辅助放化疗，尤其当肿瘤巨大或接近重要组织结构周围很难达到广泛边缘切除时更为必要。

目前，在常见影响 MFH 的预后因素中，性别对于预后影响很小，而对于年龄与预后的关系争议较大[5-7,12]。本研究结果发现性别不是影响预后的因素。化疗后组织反应、组织学分级、肿瘤大小被多数研究证实是影响预后重要因素，但也有少数研究持否定态度，肿瘤部位、肿瘤浸润组织深度等对预后的影响争议较多[2,4-7,11-12]。本研究显示化疗后组织反应，骨盆部位肿瘤，肿瘤大小，组织学分级是影响预后的最主要因素，而肿瘤浸润深度不是影响预后的主要因素。

目前公认足够的外科边界切除是影响预后最重要的因素，故本研究未对手术切除边界因素对预后的影响进行重复研究，在临床中按照这一原则尽量采取广泛切除或间室切除的方法。而 B 组病例由于均为复发病例，瘢痕形成多，肿瘤散在等原因很难获得充分外科边界，分析这可能也是 B 组病例总体生存率低于 A 组的原因之一。

影响预后的另一最重要因素是辅助性治疗 ( 放疗或化疗 ) 的影响。化疗对 MFH 的的作用存在一定争议：Gutierrez 等[13]认为，化疗可能是增加术后死亡率的危险因素；李广学等[6]研究表明化疗组和非化疗组 5 年总体生存率差异无统计学意义，化疗对于局部复发和远处转移的控制也没有意义。但是这些研究中化疗应用方式多为术后的辅助性化疗而非新辅助化疗，目前越来越多的外科医生开始对高度恶性的软组织肉瘤应用新辅助化疗并取得优良效果[14-16]。Bacci 等[8]对一组 MFH 患者进行 3 种不同方案的新辅助化疗，平均随访 6.5 年，70% 患者无瘤生存明显高于同期 20 例单独手术治疗的病例，无瘤生存率也明显高于作者早期研究中单独应用术后化疗的患者 ( 59% )。本组在肿瘤切除的手术中观察到术前化疗能使肿瘤周围炎性反应区和肿瘤新生血管消失，瘤体缩小，肿瘤周围连续性假膜形成良好，从而为肿瘤的广泛切除提供了良好的切除边界。

肿瘤组织对化疗的反应取决于化疗方案及给药方式，阿霉素与顺铂的联用治疗 MFH 的可行性被很多研究证实[17-18]。( 1 ) 在具体给药方式方面，动脉内给药比静脉内给药具有更大优势[19-20]。Ronald等[11]采用动脉内化疗和静脉化疗结合的方式治疗MFH，10 年 Kaplan-Meier 生存率达 82%，77% 患者对化疗效果明显，局部复发率只有 4%。尽管目前尚无阿霉素与顺铂均采用动脉给药的方式治疗MFH 的报道，然而阿霉素经动脉内给药治疗其它肿瘤已取得很多经验[19-20]。因此，在临床工作中将阿霉素、顺铂均于动脉内给药，取得了良好疗效。有研究表明，去甲斑蝥素对多种肿瘤细胞的生长均有抑制作用[21-22]。为了增强化疗疗效，在化疗泵内联合应用了去甲斑蝥素。本研究中共有 60 例化疗后接受手术，手术切除的病理显示肿瘤细胞坏死明显，对肿瘤坏死率进行分析的 23 例标本中化疗反应良好者＞70%，明显优于其它报道[18]。本研究临床效果也证实上述 3 种药物联合动脉给药的方式具有较强抗肿瘤作用。( 2 ) 复发性 MFH 因扩大切除术后，会出现边界不清、瘢痕挛缩、与神经和血管粘连紧密，再次手术切除风险及复发可能性都很大。采用本方案化疗后，术中见肿瘤血供减少、边界清楚，可以行边缘切除的缩小手术。另外 41 例经化疗后影像学提示肿瘤组织消失，免除再次扩大切除手术，因未行手术无法取得化疗后组织标本。然而临床上可以看到病变部位疼痛明显减轻或消失、局部皮温降低、肿块变小变硬边界变清晰、皮下组织与肿块间活动度增大；影像学检查可以看到软组织肿块缩小、边界由模糊变清晰、肿瘤内出现钙化等。这说明采用本方案的新辅助化疗能增加化疗疗效、有效控制肿瘤的浸润范围、缩小肿瘤边界、降低再次手术的局部复发率、提高生存率，是一种有效的治疗方法。

化疗泵埋植经动脉输注剂量顺铂和阿霉素的新辅助化疗方案治疗 MFH，其优势在于：( 1 ) 动脉输注药物后，经动脉灌注区域的引流静脉可获得2～5 倍高的血药浓度，且外周血管可获得相同的血药浓度，未损害其系统暴露量[23-24]；( 2 ) 采用动脉给药，避免了静脉给药时药物经肝脏的降解去活性化作用，大剂量化疗可形成局部超高浓度，可通过物理扩散作用直接进入肿瘤细胞内达到有效浓度，并以分子原形对肿瘤细胞发挥作用；( 3 ) 局部动脉化疗毒副作用低于同等剂量全身给药，可缩短疗程间隔时间、延长治疗周期、增加化疗药物的剂量强度；( 4 ) 标准的动脉新辅助化疗可有效控制和缩小原发肿瘤、显著提高保肢率、降低局部复发率[25]；( 5 ) 皮下埋植式化疗泵动脉化疗操作简单，患者痛苦小，并可长期、多疗程、持续给药，有利于保持肿瘤供血区域有效药物高浓度时限；( 6 ) 持续缓慢经动脉输注阿霉素避免了药物对血管的刺激作用。

新辅助化疗提出后，动脉化疗是提高生存率的又一突破性进展，而且采用剂量敏感性的、具有个体化评估的动脉化疗方案可以获得更佳的生存率。

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