氨甲环酸减少全髋关节置换术围手术期失血的有效性及安全性研究

王浩洋 康鹏德 裴福兴 杨静 沈彬 周宗科 马俊 黄强 石小军

全髋关节置换术 ( total hip arthroplasty，THA ) 是骨科大手术，围手术期血液丢失不可避免。虽然微创观念的推广在一定程度上减少了术中的损伤和出血，但由于手术入路的特殊性和截骨操作，即使术中对软组织创面和截骨创面进行彻底止血，患者还是会有大量的血液丢失。输血技术的发展在一定程度上缓解了大手术出血过多所带来的困境，但输血相关免疫反应、血管内溶血、肾功能衰竭等输血相关不良反应仍是临床医生不能忽视的问题[1-2]。加之血液制品供应有限，术后输血率逐渐成了考量外科治疗方法的重要标准之一[3-5]。国外研究发现，在不使用特殊方法控制出血的情况下，THA 围手术期的血液丢失量可以达到 1500 ml 甚至更多，患者术后的输血率在 20% 以上[6]。为了减少出血和输血，研究者们设计了很多方法来控制外科手术围手术期的血液丢失，如术中血压控制、自体血回输、围手术期使用抗纤溶药物，补充促红细胞生成素和铁剂等[7-8]，各种方法效果不一。

手术局部损伤和纤溶亢进是术中、术后早期出血的主要原因[9-10]，微创的手术观念和熟练的手术技术可以一定程度上减少术中出血，但对于纤溶亢进造成的出血却无能为力。虽然不同患者对失血的耐受程度不同，且近年来进行 THA 患者的年龄也有年轻化的趋势，但总体来讲，接受关节置换的患者的平均年龄仍在 50 岁以上[11-12]。过多的血液丢失带来的贫血、乏力、发热等不适将会影响患者的术后康复，降低患者对手术的满意度。

氨甲环酸 ( tranexamic acid，TXA ) 作为抗纤溶药物，其止血效果已得到临床验证[13]，那么关节置换术围手术期能否应用这类药物抑制机体的纤溶活性而减少失血呢？有学者认为骨科大手术原本就是下肢深静脉血栓 ( deep venous thrombosis，DVT ) 的高危手术，如果术后使用抗纤溶药物可能会增加DVT 的发生率。但相关研究证实，围手术期单次或多次 ( 10～20 mg / kg ) 静脉使用氨甲环酸可以减少术后出血，且不会增加 DVT 及肺栓塞 ( pulmonary embolism，PE ) 的发生风险[8,14-15]。前人研究发现，亚洲人群在骨科大手术后 DVT 的发生率低于欧美[16]，所以对于亚洲人群特别是中国人在关节置换这类骨科大手术围手术期使用氨甲环酸时，不能直接参考欧美相关研究中的药物剂量。

目前国内对于在关节置换术中使用氨甲环酸的研究主要集中在膝关节置换方面，针对 THA 的研究较少。本研究采用前瞻性随机对照方法，将于四川大学华西医院骨科接受初次 THA 的患者随机分组，对术前单次静脉使用 10 mg / kg 氨甲环酸的氨甲环酸组 ( TXA 组 ) 和不使用氨甲环酸组 ( 对照组 ) 进行比较，旨在研究：( 1 ) 小剂量 ( 10 mg / kg ) 氨甲环酸术前单次静脉用药对减少 THA 术中、术后失血的效果； ( 2 ) 10 mg / kg 氨甲环酸在 THA 围手术期使用的安全性。

资料与方法

一、一般资料

2013 年 3 月至 12 月，选取拟行初次单侧 THA手术的患者 60 例，按随机数表法分为 TXA 组和对照组，每组 30 例。研究对象不被告知自己属于哪一组。

1. 纳入标准：( 1 ) 诊断为髋关节骨关节炎、股骨头坏死具备行人工 THA 指征的患者；( 2 ) 术前血红蛋白、血小板、凝血功能均正常者。

2. 排除标准：( 1 ) 目前正在使用抗凝药物者；( 2 ) 有已知凝血功能障碍者；( 3 ) 对抗凝药物过敏者；( 4 ) 既往有血栓病史者；( 5 ) 有缺血性心脏病或慢性心功能不全者；( 6 ) 肝肾功能不全者；( 7 ) 因各种原因不能完成研究者。

TXA 组男 16 例，女 14 例，43～71 岁，平均52.1 岁，髋关节骨关节炎 17 例，股骨头坏死 13 例；对照组男 19 例，女 11 例，46～73 岁，平均 52.3岁，髋关节骨关节炎 15 例，股骨头坏死 15 例。美国麻醉医师协会 ( American society of anesthesiologists，ASA ) 分级 I～III 级。所有患者均使用生物型非骨水泥假体 ( 强生，美国 )，研究通过四川大学华西医院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

二、方法

所有患者于术前进行常规检查，包括凝血常规、血常规、双下肢静脉彩超等，手术前由同一组麻醉医师实施静脉、吸入复合麻醉。TXA 组患者于麻醉生效后切皮前 10 min 以 10 mg / kg 的标准静脉输入氨甲环酸 ( 莱美，氨甲环酸氯化钠注射液，批号H20031101 )，对照组按体重输入相当剂量的生理盐水。手术由同一组有经验的关节外科医生完成，假体安放完成关闭切口前于髂前放置引流管。术中由巡回护士负责记录切口冲洗用生理盐水量、吸引器吸引液体量，术中使用纱布数量及纱布称重。术中失血量计算方法：负压吸引器液体量减去冲洗用水量加上纱布净增重量。术后第 1 天早晨拔除引流管前由专人使用量筒量取并记录引流量，数据搜集人员不知道患者的分组信息。所有患者于术后第 1 天、第 3 天早晨进行血常规检查，术后如血常规提示血红蛋白( hemoglobin，HGB ) 低于 80 g / L，患者表现出明显的贫血症时给予红细胞悬液 2 U ( 400 ml ) 静脉输入，输血过程中严密监测患者生命体征，观察是否出现输血反应，输血后再次进行血常规检查。

患者失血量计算方法：首选根据 Nadler 等提供的公式计算患者血容量 ( patient’s blood volume，PBV )：PBV＝k1×身高 ( m )3＋k2×体重 ( kg )＋k3。男性患者 k1＝0.3669，k2＝0.03219，k3＝0.6041；女性患者k1＝0.3561，k2＝0.03308，k3＝0.1833。再由术前和术后第 3 天红细胞比容 ( hematocrit，HCT ) 计算患者总的红细胞丢失量：患者总红细胞丢失量＝PBV×( HCT术前－HCT术后3天)。显性红细胞丢失量＝( 术中失血量＋术后引流量 ) × ( HCT术前＋HCT术后3天) / 2。隐性红细胞丢失量＝总红细胞丢失量－显性红细胞丢失量＋红细胞输入量[17]。

三、DVT 预防方法

术前向患者及其陪护家属详解 DVT 的危害及防治方法，并从入院当时起指导患者进行深吸气咳嗽训练，10 次 / h，并由专门的康复护士指导患者进行床上踝泵运动及股四头肌等长收缩训练，20 次 / h。手术当日酌情给予 1000～1500 ml 平衡液扩容。无禁忌证患者于按体重使用标准剂量的低分子肝素钙。TXA 组患者术后 6 h 第 1 次给药 ( 半量 )，此后12 h 第 2 次给药 ( 全量 )，以后每 24 h 给药 1 次 ( 全量 )；对照组术后第 1 次使用低分子肝素钙时间为术后 8 h ( 半量 )，以后药物使用与 TXA 组相同。所有患者于麻醉清醒后至术后第 1 天早晨拔管前在康复护士指导下进行踝泵运动、股四头肌等长收缩训练，康复护士不知道患者的分组信息。拔管后至复查术后 X 线片之前于病床上进行以术侧髋关节为重点的屈伸、外展训练，20 次 / h。如患者术后复查X 线片无异常，双下肢肌力＞3 级且无明显贫血、头晕等不适可扶助行器下床活动，行走时以外展位屈髋高抬腿动作缓慢行走，每天下床活动次数 3～4 次。所有患者于术后第 5 天常规行双下肢静脉彩超检查。

四、统计学分析

应用 SPSS 19.0 软件 ( IBM，美国 ) 进行统计学处理。两组计量资料的比较采用成组设计资料t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准 α 值取双侧 0.05。

结 果

一、基线资料

所有入组患者均顺利完成数据统计，两组患者在年龄、性别构成、疾病种类、手术时间、术前凝血功能等方面差异无统计学意义，两组患者基线齐( 表 1，2 )。

二、两组患者手术前后 HGB 和 HCT

术后 3 天内患者 HGB 和 HCT 低于术前。术前两组患者 HGB 水平和 HCT 比较，差异无统计学意义，但术后第 1 天和第 3 天 TXA 组 HGB 水平和HCT 均高于对照组，差异有统计学意义 ( 表 3 )。

三、围手术期失血量

TXA 组患者与对照组患者失血量比较：TXA组患者术中失血量减少 95.2 ml，术后引流量减少266 ml，显性失血量减少 121 ml，隐性失血量减少171.1 ml，各指标比较，TXA 组均低于对照组，差异有统计学意义。TXA 组术后有 1 例 ( 3.3%，1 /30 )，对照组 8 例 ( 26.7%，8 / 30 ) 术后复查 HGB 低于 80 g / L，两组比较差异有统计学意义 ( Fisher 确切概率法，P＝0.026 )。这 9 例术后出现不同程度乏力、食欲不振、精神差等不适，经给予同型红细胞悬液 2 U 静脉输入，指导患者合理饮食、功能锻炼等措施后均获得良好恢复，顺利出院 ( 表 4 )。

表1 TXA 组与对照组基线资料比较 (n = 30，±s )Tab.1 Comparison of demographic data between the TXA group and the control group (n=30,±s )

表1 TXA 组与对照组基线资料比较 (n = 30，±s )Tab.1 Comparison of demographic data between the TXA group and the control group (n=30,±s )

注：计数资料表示为均值±标准差；OA：骨关节炎；ONFH：股骨头坏死Notice: The enumeration data were expressed by using mean value±standard deviation; OA: Osteoarthritis; ONFH: Osteonecrosis of the femoral head

组别 年龄 ( 岁 ) 性别 ( 男 / 女，例 ) 体重指数 ( kg / m2 ) 病种 ( OA / ONFH，例 ) 手术时间 ( min )TXA 组 51.1±10.5 16 / 14 23.9±2.1 17 / 13 55.3±7.4对照组 52.3± 4.7 19 / 11 24.5±3.2 15 / 15 53.6±9.2 t 值 /χ2t = -0.341χ2 = 0.617t = -0.973χ2 = 0.268t = -0.819 P 值 0.732 0.432 0.328 0.650 0.416

表2 TXA 组与对照组术前凝血功能及血容量比较 (n = 30，±s )Tab.2 Comparison of the preoperative coagulation function and blood volume between the TXA group and the control group (n=30,±s )

表2 TXA 组与对照组术前凝血功能及血容量比较 (n = 30，±s )Tab.2 Comparison of the preoperative coagulation function and blood volume between the TXA group and the control group (n=30,±s )

注：PT：血浆凝血酶原时间；APTT：部分活化凝血酶原时间；FIB：血浆纤维蛋白原；PBV：患者血容量Notice: PT: Prothrombin time; APTT: Activated partial thromboplastin time; FIB:Plasma fibrinogen; PBV: Patient's blood volume

组别 PT ( s ) APTT ( s ) FIB ( g / L ) PBV ( ml )TXA 组 11.1±0.6 25.2±3.8 3.5±1.0 4515.2±372.3对照组 11.4±0.9 26.5±3.7 3.1±0.8 4622.5±357.6 t 值 -1.613 -1.328 -1.551 -1.138 P 值 0.112 0.189 0.126 0.260

四、术后住院天数及并发症

TXA 组患者术后平均住院 5.2 天，对照组术后平均住院 5.4 天，差异无统计学意义 (t＝-1.272，P＝0.209 )。

不良反应及 DVT 发生情况：两组患者术后均未出现严重并发症和不良反应，其中 TXA 组 1 例术后第 5 天双下肢静脉彩超检查提示有术侧小腿肌间静脉血栓，为无症状性不完全血栓，未予特殊治疗，对照组术后双下肢静脉彩超均未发现血栓，两组比较差异无统计学意义 ( Fisher 确切概率法，P＝1.000 )。

表3 TXA 组与对照组手术前后血红蛋白与红细胞压积变化 (n = 30，±s)Tab.3 Comparison of the preoperative and postoperative hemoglobin and hematocrit between the TXA group and the control group (n=30,±s )

表3 TXA 组与对照组手术前后血红蛋白与红细胞压积变化 (n = 30，±s)Tab.3 Comparison of the preoperative and postoperative hemoglobin and hematocrit between the TXA group and the control group (n=30,±s )

注：计数资料表示为均值±标准差；HGB：血红蛋白；HCT：红细胞压积Notice: The enumeration data were expressed by using mean value ± standard deviation; HGB: Hemoglobin; HCT: Hematocrit

组别 术前 HGB( g / L )术后 1 天 HGB( g / L )术后 3 天 HGB( g / L )术前 HCT( L / L )术后 1 天 HCT( L / L )术后 3 天 HCT( L / L )TXA 组 137.3±13.7 111.6±13.7 103.1±13.6 0.42±0.046 0.35±0.037 0.31±0.037对照组 139.0±13.1 99.8±17.5 85.6±11.2 0.43±0.035 0.31±0.051 0.27±0.034 t 值 -0.501 2.903 5.432 -1.670 3.560 4.869 P 值 0.618 0.005 0.000 0.100 0.001 0.000

表4 TXA 组与对照组围手术期失血量比较 (n = 30，ml，±s )Tab.4 Comparison of demographic data between the TXA group and the control group (n=30, ml,±s )

表4 TXA 组与对照组围手术期失血量比较 (n = 30，ml，±s )Tab.4 Comparison of demographic data between the TXA group and the control group (n=30, ml,±s )

组别 总失血量 术中失血量 术后引流量 显性失血量 隐性失血量TXA 组 470.9±194.1 254.9± 7.5 161.2± 12.1 151.9±17.1 319.0±188.2对照组 763.0±172.2 350.1±40.0 427.2±114.0 272.9±46.5 490.1±178.3 t 值 -6.165 -12.819 -12.708 -13.390 -3.613 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.001

讨 论

一、THA 围手术期氨甲环酸应用的有效性

随着关节置换的不断发展和患者要求的不断提高，关节外科医生对于围手术期各种可能会对患者康复造成影响的因素倾注了越来越多的关注：如术后疼痛控制、DVT 的预防等。术中、术后出血也是研究者们关注的重点之一。在患者围手术期血液管理中，氨甲环酸的使用占有重要地位。McConnell等[18]的研究证实，术前予以患者 10 mg / kg 的氨甲环酸可以明显减少 THA 围手术期的血液丢失 ( 减少 22% )。Ralley 等[19]在临床观察中发现，术中20 mg / kg 的氨甲环酸可以有效减少患者血液丢失，降低术后输血率。Imai 等[15]的研究发现，手术切皮前 10 min 及术后 6 h 2 次予以 1 g 氨甲环酸与术中和术前单次用药相比，术前和术后 2 次用药对于降低围手术期血液丢失效果最好。虽然前人的研究证实THA 围手术期使用氨甲环酸可以减少患者的血液丢失，但药物的使用时间和用量仍无统一标准。前人的研究很多都着眼于控制 THA 的术后出血，只有较少文献报道氨甲环酸对于减少术中出血的效果[20]。笔者的研究提示，10 mg / kg 的氨甲环酸术前静脉单次用药可以显著降低本组患者术中、术后的显隐性失血量，降低输血率，与国外文献报道基本一致。氨甲环酸的合理使用为减少 THA 围手术期血液丢失、促进患者术后快速康复提供了可能。

二、THA 围手术期使用氨甲环酸的安全性

氨甲环酸在临床的使用已有很长时间，目前也有不少相关研究证实在 THA 中氨甲环酸的使用可以减少围手术期失血，减少术后的输血需求。对于氨甲环酸的用量和使用时间，不同的研究有不同的观点，目前尚无公认的使用规范，对于抗纤溶药物的使用也存在争论。虽然很多学者认为亚洲人群在骨科大手术后发生 DVT 的风险低于欧美人群，但文献报道发生率仍在 2.6%～62.5% 不等[16]。国外相关研究报道，THA 围手术期使用氨甲环酸，与不使用氨甲环酸的对照组相比并不会增加患者围手术期 DVT和肺栓塞的发生率[10,14,21-28]。《中国骨科大手术静脉血栓预防指南》中对于关节置换术围手术期建议联合基本预防、物理预防措施和药物预防静脉血栓的发生[29]。我科的患者在入院后即由康复护士指导患者进行深吸气咳嗽、踝泵运动及股四头肌等长收缩训练，促进患者外周血液回流，并嘱患者适当增加日常饮水量，术前静脉补液扩容。同时，患者在麻醉苏醒后即由康复护士指导其进行下肢肌肉收缩训练，术后抗凝药物低分子肝素钙的首剂使用时间为术后 6 h。本组病例中，TXA 组术后只有 1 例出现无症状性小腿肌间静脉血栓，无须特殊处理。本组观察结果提示，术前单次 10 mg / kg 氨甲环酸静脉用药在联合术后低分子肝素钙抗凝 ( 首剂术后 6 h ) 和积极主动地促进血液循环训练等多方面处理措施的情况下可以减少 THA 术中、术后的血液丢失同时不增加静脉血栓、肺栓塞等并发症的发生风险。

三、氨甲环酸作用机制及使用要点

人体的凝血系统和纤溶系统处于一种互相制约的动态平衡之中。氨甲环酸作为广泛使用的抗纤溶药物有良好的止血作用，通过竞争性阻抑纤溶酶原在纤维蛋白上的吸附阻止纤溶酶原的激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶降解，最终达到止血的目的。手术和创伤会激活体内的纤溶系统，这也是创伤和手术出血的原因之一。有研究表明，THA 术后 2 h 内是出血最多的时间段，此后随着时间推移，每小时出血量逐渐减少，降低术后 2 h 内的出血可以很大程度上减少术后失血[11]。也有研究发现，THA 术后6 h 左右机体的纤溶效应会达到峰值，术后 24 h 会降至术前水平[9]。基于以上研究结果，控制和减少围手术期血液丢失的最佳时间为手术开始至术后 6 h。氨甲环酸的抗纤溶作用可以持续约 8 h，手术切皮前给药可以最大限度地限制机体应激性的纤溶亢进。对于氨甲环酸的用量和给药次数，不同的研究者有不同的观点[30-31]。借鉴前人研究和药理学研究结果，笔者认为 THA 手术切皮前给药是比较合理的。如果术后出现患者引流血液过多 ( 每小时引流量超过 50 ml ) 可考虑再次给药。

四、本研究的不足之处

虽然得到了预期的结果，但本研究存在以下不足：( 1 ) 样本量偏小；( 2 ) 随访时间较短；( 3 ) 单盲而不是双盲 ( 研究方法上不能对手术医生做到盲法 )。但本研究采用前瞻性、随机对照的研究方法，所有手术均由同一组具有相同资历的医生完成，对患者、数据的收集者和康复训练师实施了盲法，所得结果是准确、可信的。

综上所述，本研究提示 10 mg / kg 氨甲环酸术前单次用药可以有效减少 THA 围手术期血液丢失，且不增加 DVT、肺栓塞等不良事件的发生率，10 mg / kg氨甲环酸术前单次用药是控制 THA 围手术期血液丢失的安全、有效的方法。

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