(S)-2，2，2-三氟-1-(2-甲基-1H-1-吲哚基)乙胺的不对称合成*

杨家林，章嘉丽，黄焰根

(东华大学化学化工与生物工程学院，上海 201620)

α-杂环取代胺类化合物用途十分广泛，既可作为合成抗癌药物的中间体［1］，也可直接作为神经类药物［2］和金属催化剂 Pd的配体［3］。目前，对该类化合物的α-位进行化学修饰制得含氟和杂环取代的衍生物报道较少，且方法单一，产率不高。

本课题组长期从事含氟胺类化合物的不对称合成研究［4－5］。研究表明，在三氟甲基诱导效应作用下，α-三氟甲基醛亚胺的亲核加成活性提高，从而可与不同的亲核试剂加成制得含不同取代基的脂肪胺类化合物。这些胺类化合物活性较强，可作为合成前体［6－8］。

本文尝试以2-甲基吲哚(1)为原料，在碱性条件下与α-三氟甲基醛亚胺(2)经加成反应合成了关键中间体——含三氟甲基的(S)-叔丁基亚磺酰胺(3)，收率95%，d/r＞99/1;3脱除保护基得(S)-2，2，2-三氟-1-(2-甲基-1H-1-吲哚基)乙胺(4，Scheme 1)，收率 97%，其结构经1H NMR，13C NMR，19F NMR，FT-IR，EI-MS和 HR-EI-MS确证。4的合成，为类似化合物的合成探索提供参考。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-2A型熔点仪(温度未校正);Bruker AV 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Nicolet 380 FT-IR型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片);Finnign-MAT-8430型质谱仪。

2按文献［9］方法合成;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

氮气保护下，在反应试管中加入1 197 mg(1.5 mmol)的 THF(5 mL)溶液，搅拌下于 －42℃注入 2.5 mol·L－1正丁基锂 0.67 mL(1.67 mmol)，滴毕，反应1 h(反应液变为红棕色);依次滴加2 214 mg(1.0 mmol)和 Ti(OPri)4284 mg(1.0 mmol)的 THF(5 mL)溶液，滴毕，反应至终点(TLC检测)。加入饱和NH4Cl溶液10mL淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥，旋干溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂A:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1］纯化得淡黄色固体3 338 mg，收率95%，m.p.108℃ ～110 ℃，［α］26D－21.8°(c 0.50，CHCl3);1H NMR δ:8.49(s，1H)，7.58(dd，J=14.1 Hz，10.8 Hz，1H)，7.35 ～7.20(m，1H)，7.17 ～7.04(m，2H)，5.06(qd，J=7.8 Hz，4.0 Hz，1H)，3.93(d，J=3.8 Hz，1H)，2.39(s，3H)，1.33(s，9H);13C NMR(101 MHz)δ:135.33(d，J=8.7 Hz)，134.62(d，J=5.9 Hz)，125.78 ～ 125.72(d，J=11.0 Hz)，121.71(d，J=18.8 Hz)，120.41，118.44，56.79，55.36 ～ 53.94(m)，22.42，11.96;19F NMR(377 MHz)δ:－ 74.06(d，J=7.8 Hz);IR ν:3 398，3 264，2 969，1 663，1 460，1 064，744 cm－1;EI-MS m/z:355.1{［M+Na］+};HR-EI-MS m/z:Calcd for C15H19N2OSF3Na{［M+Na］+}355.106 8，found 355.106 2。

(2)4的合成

在三口瓶中加入3 178 mg(0.5 mmol)，1，4-二氧六环2.0 mL和甲醇2.0 mL，搅拌使其溶解;加入 6 mol·L－1盐酸 1.2 mL，于室温反应 6 h。用 2 mol·L－1NaOH 溶液调至 pH 8.5，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有机相，用 Na2SO4干燥，旋干溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂A)纯化得淡黄色固体4 111 mg，收率97%，m.p.106℃ ～110 ℃，［α］26D－12.3°(c 0.25，CHCl3);1H NMR δ:8.10(s，1H)，7.76(d，J=7.7 Hz，1H)，7.35～ 7.25(m，1H)，7.23 ～ 7.04(m，2H)，4.71(q，J=8.1 Hz，1H)，3.79 ～3.69(m，1H)，2.43(s，3H)，2.05(s，2H);13C NMR δ:135.23，134.02，126.73，126.73，121.55，119.99，119.45(d，J=1.6 Hz)，110.55，67.09，51.60(q，J=31.5 Hz)，12.12;19F NMR δ:－76.23(d，J=8.6 Hz);IR ν:3 401，3 064，2 925，1 617，1 458，1 156，747 cm－1;EI-MS m/z:228.1［M+］;HR-EI-MS m/z:Calcd for C11H11N2F3［M+］228.087 9，found 228.087 4。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)2的合成

2在室温下很活泼，遇酸极易分解，故合成后必须经减压蒸馏提纯，并于－10℃密封保存。

(2)3的合成

用正丁基锂作有机碱，脱除1的N－H，形成氮负离子与2进行亲核加成反应合成了3，产率95%，d/r＞99/1。3的19F NMR谱图中仅在 δ－74.51处有单一的氟信号，结合文献［5］分析，推测合成3的反应机理经历六元环过渡态(A，Chart 1)。大位阻的叔丁基处于e键，三氟甲基在其与硫原子孤对电子之间的斥力作用下，也处于e键，路易斯酸与叔丁基亚磺酰基上的O和N配位，导致过渡态A形成。根据以上分析可知，3中新形成的手性中心为R构型。

Chart 1

此外，我们也考察了1和2的反应条件。实验结果表明，采用K2CO3作碱，乙腈为溶剂，于室温反应也可合成3，但产率略有下降(92%)。

(3)4的合成

研究表明［4］，叔丁基亚磺酰基可在温和条件下高效脱除，且不会影响手性中心构型。因此，实验中3在6 mol·L－1HCl溶液中于室温反应6 h，顺利脱除叔丁基亚磺酰基制得4，收率97%，d/r＞99/1。比旋光测试显示无消旋现象发生。

在纯化4的过程中我们发现:与三氟甲基相邻的氨基仍显碱性，当pH＜8.0时，纯化得4·HCl;当 pH ＞8.0 时，纯化得4。

［1］Keana J F，Westberg P，Curd J，et al.［P］.US 00 841 007 5B2，2013.

［2］Katritzky A R，Lue P，Chen Y X.An alternative route to 2-substituted indoles via N-aminal-directed lithiation［J］.J Org Chem，1990，55:3688 －3691.

［3］Yu J O，Lam E，Sereda J L，et al.2-Indolylphosphines，a new class of tunable ligands:Their synthesis，facile Derivatization and coordination to palladium(II)［J］.Organometallics，2005，24:37 －47.

［4］Liu Y L，Liu J W，Huang Y G，et al.Lewis acid-catalyzed regioselective synthesis of chiral α-fluoroalkyl amines via asymmetric addition of silyl dienolates to fluorinated sulfinylimines［J］.Chem Commun，2013，49:7492－7494.

［5］Xiao H Q，Huang Y G，Qing F L.Highly diastereoselective synthesis of trifluoromethylated-propargylamines by acetylide addition to chiral CF3-substituted N-tertbutanesulfinyl ketimines［J］.Tetrahedron Asy，2010，21:2949－2955.

［6］Peng S Y，Zhuang X G，Wang J J.Histamine excites neurons of the inferior vestibular nucleus in rats by activation of H1 and H2 receptors［J］.Neuroscience Lett，2013，87:541 －548.

［7］Barrett O J，Childs J L，Disney M D.Chemical microarrays to identify ligands that bind pathogenic cells［J］.ChemBioChem，2006，7:1882 －1885.

［8］Xu C J，Shen Q，Sun X L，et al.Synthesis，characterization and highly selective ethylene dimerization to 1-butene of［O-NX］Ni(II)complexes［J］.Chin J Chem，2012，30:1105 －1113.

［9］Truong V L，Ménard M S，Dion I.Asymmetric syntheses of 1-aryl-2，2，2-trifluoroethylamines via diastereoselective 1，2-addition of arylmetals to 2-methyl-N-(2，2，2-trifluoroethylidene)propane-2-sulfinamide［J］.Org Lett，2007，9:683－685.