注射用兰索拉唑与奥美拉唑钠对比治疗消化性溃疡出血经济性评价

刘腾，赵志刚*，郜文

1.首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京100191；2.首都医科大学产业经营与管理中心，北京 100069

药物经济学(Pharmcoeconomics，PE)是近年来新兴的一门交叉学科，它主要是对药物利用的费用和收益进行鉴定、测量和对比，为合理用药、药政管理和新药的研制与开发提供科学的决策依据。其核心是将有限的卫生资源发挥最大的社会经济效益，努力使药物安全、高效、经济地为患者服务，以最低的医疗费用达到最好的医疗保健作用。现如今，质子泵抑制剂(PPI)用于消化道出血的治疗已成为临床一线治疗方案。而不同的PPI之间在临床疗效等方面并无显著性差异，因此经济学评价就显得更为重要。本文就奥美拉唑和兰索拉唑在消化道出血治疗中的经济学进行评价，以期对临床选药提供依据。

1 研究背景

上消化道出血是指屈氏韧带以上的消化道，包括食管、胃、十二指肠或胰胆等病变引起的出血。大量出血是指在数小时内失血量超出1000mL或循环血容量的20%，其临床主要表现为呕血和(或)黑便，往往伴有血容量减少引起的急性周围循环衰竭，是常见的急症，病死率高达8%～13.7%。美国上消化道出血年住院患者达25万～30万，死亡1.5万～3.0万，英国胃肠病内镜学会报道的年发病率是50/10万～150/10万，死亡率约11%[1]。

上消化道大量出血的病因很多，常见者有消化性溃疡(包括胃溃疡，十二指肠溃疡和复合溃疡)、急性胃黏膜损害、肝硬化、胃癌、反流性食管炎等。国内有学者[2-5]对上消化道出血的病因进行了研究。如表1所示。四项研究纳入的患者合计4280例，其中男性3004例，女性1276例，男女性别为2.35:1。按照病因，上消化道出血的重要病因是消化性溃疡(合计1638例)，此三者占到总患者数的38.3%。

对于十二指肠溃疡、胃溃疡、复合溃疡引起上消化道出血的患者，药物治疗是止血的基本措施。研究表明，溃疡出血时，延长胃内pH>6的持续时间可显著降低溃疡黏膜中的纤维蛋白溶解活性，稳定血凝块，有利于溃疡出血的止血[6]。质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑泮、托拉唑、埃索美拉唑等)为H+-K+-ATP酶抑制剂，能选择性浓集于壁细胞上，使其不可逆地失去活性，使壁细胞内的H+不能转移至胃腔中，从而抑制胃酸分泌。Freston JW等人[7]研究证实，质子泵抑制剂是用药后24 h内对基础和刺激引起的胃酸分泌均有较好的抑制作用。对于不能口服药物的溃疡出血患者，静脉使用质子泵抑制剂是更好的选择。

2 研究目的

本研究拟将目前市场占有率最高的注射用奥美拉唑钠作为对照药品，对注射用兰索拉唑治疗消化性溃疡出血的成本-效果进行分析，以期为指导临床医生合理用药等提供经济学的证据。

3 研究设计

3.1 数据来源 本研究采用“兰索拉唑”、“奥美拉唑”、“出血”作为主题词，在中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库中进行检索，时间截至2014年10月15日。共检索到11篇研究文献，经人工剔除5篇重复文献，符合研究需要的研究文献6篇[8-13]，6篇文献的基本特征如表2所示。

3.2 研究对象 对表2的第1～6项[8-13]临床研究中的研究对象进行汇总，研究对象为消化性溃疡出血，年龄在18～68岁之间。6篇文献对于消化性溃疡出血诊断标准的表述如下：(1)急性上消化道出血，24 h内有呕血和(或)黑便超过200 g者；(2) 用药前经胃镜检查确诊为胃溃疡出血、十二指肠溃疡出血、复合溃疡出血的患者。

表 1 4项流行病学研究上消化到出血的病因Tab 1 4 epidemiological studies on the etiology of digestive hemorrhage

3.3 干预措施 对表2中第2～6项[9-13]临床研究的干预措施进行汇总，两组的治疗方案如下：

注射用兰索拉唑组(治疗组)：兰索拉唑30mg+生理盐水100mL，静脉滴注，2次/d。3或5天评价疗效。表2中第1项研究[8]治疗方案与2～6项[9-13]研究有轻微区别，第一次初始治疗剂量加倍。

注射用奥美拉唑组(对照组)：奥美拉唑40mg+生理盐水100mL，静脉滴注，2次/d。3或5天评价疗效。与兰索拉唑组一样，表2中第1项研究[8]治疗方案与2～6项研究[9-13]有轻微区别，第一次初始治疗剂量加倍。

3.4 疗效与安全性评价标准 表2中第1～6项[8-13]临床研究的疗效和安全性评价指标如下：

疗效判定标准。在为期3天的治疗期间内：(1)显效：用药后48h内止血。(2)有效：出血减少，经补液等治疗血压、脉搏平稳，呕血或便血量降低I级或以上，或72h内止血。显效+有效两者合计后计算总有效率。在为期5天的治疗期间内：(1)显效：用药后72h内未有消化道出血；(2)有效：用药后120h未有消化道出血无效。

消化道出血停止指标：(1)临床上无持续呕血或黑便等活动性出血征象；(2)经治疗后临床症状明显好转，血压、脉搏、肠鸣音正常，血红蛋白水平无继续下降；(3)粪便由黑变黄，粪便隐血转为阴性；(4)胃管引出液无血，变清；(5)第2次胃镜检查未见继续出血迹象。上述任何一项成立并持续24h以上，即认为出血停止。

药物不良反应及安全性评价。以临床表现(症状及体征)及实验室指标(血、尿、大便常规、肝、肾功能及心电图检查)来判断是否出现不良反应。

4 临床疗效和安全性评价

4.1 临床疗效评价 表2中6项[8-13]研究中，以显效率和总有效率[总有效率=(显效+有效)/总例数×100%]报告了注射用兰索拉唑和奥美拉唑治疗消化性溃疡出血，如表3所示。因此本研究中以显效率和总有效率作为效果指标进行经济学评价。

在报告总有效率6项研究[8-13]中，有5项研究[8，10-13]显示兰索拉唑组总有效率高于奥美拉唑组；在报告显效率的4项研究[9-12]中，有3项研究[9,10,12]显示兰索拉唑组显效率高于奥美拉唑组，见表3。

6项[8-13]研究中有4项研究[10-13]报告了治疗5天的总有效率，对这4项[10-13]研究的结果进行Meta分析显示，4项[10-13]研究的显效率不存在异质性(P=0.73，I2=0%)，因此，这4项研究结果可以合并。合并后的OR值为1.73(95%CI：0.80，3.74)(见图1)，合并后兰索拉唑组的总有效率为96.14%，奥美拉唑组为93.48%，兰索拉唑组治疗消化性溃疡出血总有效率高于奥美拉唑组，但不具有统计学上的显著性(P=0.16)。

6项[8-13]研究中有3项研究[10-12]报告了治疗5天的显效率，对这3项[10-12]研究的结果进行Meta分析显示，3项[10-12]研究的显效率不存在异质性(P=0.33，I2=9%)，因此，这3项研究结果可以合并。合并后的OR值为0.83(95%CI：0.50，1.36)(见图2)，合并后兰索拉唑组的显效率为73.60%，奥美拉唑组为77.06%，奥美拉唑组治疗消化性溃疡出血显效率高于兰索拉唑组，但不具有统计学上的显著性(P=0.46)。

有2项研究[8,9]报告了3天的总有效率，为了扩大样本量，我们将这2项研究数据纳入总有效率的meta分析，结果显示，6项[8-13]研究的总有效率不存在异质性(P=0.73，I2=9%)，因此，这3项研究结果可以合并。合并后的OR值为1.48(95%CI：0.65，3.41)(见图3)，合并后兰索拉唑组的总有效率为96.25%，奥美拉唑组为94.18%，兰索拉唑组治疗治疗消化性溃疡出血总有效率高于奥美拉唑组，但不具有统计学上的显著性(P=0.35)。

有1项研究[9]报告了3天的显效率，为了扩大样本量，我们将这项研究数据纳入到显效率的meta分析，结果显示，4项[8-13]研究的显效率不存在异质性(P=0.48，I2=0%)，因此，这3项研究结果可以合并。合并后的OR值为0.88(95%CI：0.57，1.37)(见图4)，合并后兰索拉唑组的显效率为72.94%，奥美拉唑组为75.36%，奥美拉唑组治疗消化性溃疡出血显效率高于兰索拉唑组，但不具有统计学上的显著性(P=0.58)。

另外，黄石顺(2011)[12]研究还报告了两组患者

的止血的平均时间和上腹痛感变化情况。平均止血时间兰索拉唑组为29.20+16.96小时，奥美拉唑组为32.60+16.13小时，尽管兰索拉唑组的平均止血时间早于奥美拉唑组，但是两组的差异不具有统计学意义(P>0.05)。上腹痛变化情况，兰索拉唑组上腹痛消失的时间平均2.3+0.8天；奥美拉唑组为2.6+1.2天。两组的差异也不具有显著性。

表 3 注射用兰索拉唑和奥美拉唑治疗消化性溃疡出血6项临床研究文献疗效汇总Tab 3 6 clinical Research literature summary of Lansoprazole for injection and omeprazole in treating peptic ulcer bleeding

表 2 注射用兰索拉唑和奥美拉唑治疗消化性溃疡出血6项临床研究基本特征汇总Tab 2 The basic characteristics summary of Lansoprazole for injection and omeprazole in treating peptic ulcer bleeding in 6 clinical studies

综上所述，以上各项研究的结论几乎完全一致：兰索拉唑组治疗治疗消化性溃疡出血总有效率略高于奥美拉唑组，其显效率略低于奥美拉唑组，无论是总有效率还是显效率，其差异不具有统计学上的显著性。

4.2 安全性评价 6项[8-13]研究都报告了不良反应的情况。林勤(2011)[8]研究中报告：治疗期间兰索拉唑组出现1例口干，未予特殊处理；奥美拉唑组出现2例呕心、呕吐、头疼。沈惠琳(2011)[9]研究中报告：治疗期间兰索拉唑组出现1例皮疹，未处理，自行缓解；奥美拉唑组出现1例白细胞减少，随访复查后正常。胡学领等(2014)[10]研究中报告：治疗期间兰索拉唑组出现1例皮疹，未处理，自行缓解；奥美拉唑组出现1例头疼。孙士其等(2009)[11]研究中报告：治疗期间兰索拉唑组出现2例白细胞减少，1例转氨酶升高和1例皮疹，未处理，在7～10天内恢复正常；奥美拉唑组出现2例转氨酶升高和1例皮疹，未处理，在7～10天内恢复正常。黄石顺(2011)[12]研究中报告：治疗期间兰索拉唑组出现1例白细胞减少和皮疹，1 周后复查恢复正常；奥美拉唑组出现1例转氨酶升高和1例皮疹，10 天后复查恢复正常。谢渭芬等(2009)[13]研究中报告：治疗期间兰索拉唑组出现3例肝功能异常，1例转氨酶轻度升高和皮疹；奥美拉唑组出现1例肝功能异常。如表4所示。

图 1 4项研究注射用兰索拉唑和奥美拉唑治疗消化性溃疡出血总有效率森林图Fig1Bleeding lansoprazole and omeprazole in treatment of peptic ulcer and 4 injection of the total efficiency of forest map

图 2 3项研究注射用兰索拉唑和奥美拉唑治疗消化性溃疡出血显效率森林图Fig 2 3 study Lansoprazole for injection and omeprazole in treatment of peptic ulcer hemorrhage effectiverate forest map

总体上看来，注射用兰索拉唑和奥美拉唑治疗消化性溃疡出血的安全性良好，不良事件发生率较低，兰索拉唑组发生13例(6项研究的样本总数为374例)，不良事件发生率为3.48%；奥美拉唑组发生10例(6项研究的样本总数为364例)，不良事件发生率为2.75%；兰索拉唑组略高于奥美拉唑组，两组的差异不具有统计学意义(P>0.05)。两组出现的不良反应病例根据报告处理结果4项研究[9-12]来判断，都未进行特殊处理，自行缓解。但是例如白细胞减少、转氨酶轻度升高、肝功能异常不良事件，随访需要进行实验室检查，因此，我们将实验室检查，例如血常规、肝功能的实验室检查成本计算如第5节的成本分析中。

5 成本分析

两组治疗的成本，主要来源于以下三个方面：

(1)药品购买和使用成本；(2)检查成本；(3)由于药品不良反应引起的成本，本研究中不良反应的成本主要是复查时实验室检查的成本。

对表2中第2～6项[9-13]临床研究的干预措施进行汇总，两组的治疗方案如下：

注射用兰索拉唑组(治疗组)：兰索拉唑30mg+0.9%生理盐水100mL，静脉滴注，2次/d；注射用奥美拉唑组(对照组)：奥美拉唑40mg+0.9%生理盐水100mL，静脉滴注，2次/d。以5天作为一个治疗时间段评价疗效。

图 3 6项研究注射用兰索拉唑和奥美拉唑治疗消化性溃疡出血总有效率森林图Fig 3 Bleeding lansoprazole and omeprazole in treatment of peptic ulcer and 6 injection of the total efficiency of forest map

图 4 4项研究注射用兰索拉唑和奥美拉唑治疗消化性溃疡出血显效率森林图Fig 4 4 study Lansoprazole for injection and omeprazole in treatment of peptic ulcer hemorrhage effective rate forest map

根据国家发展改革委关于调整消化类等药品价格及有关问题的通知[14]提供的数据，注射用兰索拉唑(30mg/瓶，国产)的单价为107元，注射用奥美拉唑镁钠(40mg/瓶)的单价为122元。氯化钠注射液(0.9% 100mL)价格以北京医疗机构使用的价格中位数7.76元计算。结合表2中第2～6项[9-13]临床研究的汇总的干预措施：注射用兰索拉唑组(治疗组)：兰索拉唑30mg+0.9%生理盐水100mL，静脉滴注，2次/d；注射用奥美拉唑组(对照组)：奥美拉唑40mg+0.9%生理盐水100mL，静脉滴注，2次/d。兰索拉唑组和奥美拉唑组为期5天治疗的用药成本分别为1147.60元和1297.60元。如表5所示。

两组患者所接受的检查相似，主要包括：血常规，尿常规，大便常规，肝肾功能，心电图、测血压、胃镜检查、抽胃液。两组患者在5天接受检查的次数是根据专家意见，结合于对表2中第1-6项[8-13]临床研究进行的估算，检查项目的单价来源于采集的2013北京医疗机构的数据，将发生白细胞减少随访时增加1次血常规检查，发生转氨酶升高和肝功能异常随访时增加1次肝功能检查，依据发生频率，增加到使用次数中，结果如表6所示。根据表6的数据，可计算出：兰索拉唑组人均检查成本为775.88元，奥美拉唑组人均检查成本为775.73元。

将表5和表6的数据汇总，计算出兰索拉唑组和奥美拉唑组5天的直接医疗成本分别为1923.48元和2073.33元，前者比后者低149.85元。

6. 成本-效果分析

6.1 参数汇总

总有效率分析基础数据是4项研究[10-13]报告了治疗5天的总有效率数据合并，总有效率敏感性分析数据来自6项[8-13]研究的总有效率数据合并，如图1和图3所示。显效率分析基础数据是3项研究[10-12]报告了治疗5天的显效率数据合并，显效率敏感性分析数据来自4项[9-12]研究的显效率数据合并，如图2和图4所示。成本的数据如表5和表6所示，由于兰索拉唑组直接医疗成本较低，因此在做成本的敏感性分析时，仅将注射用奥美拉唑药品使用成本的成本下调10%根据上述数据来源，成本-效果评价各参数汇总见表7。

表 4 6项临床研究报告的不良反应一览表Tab 4 List of adverse reactions reported in 6 clinical studies

表 5 注射用兰索拉唑组和奥美拉唑组用药成本比较Tab 5 The cost of injection comparison between lansoprazole and omeprazole group.

6.2 成本-效果评价结果

6.2.1 基础分析 基础分析的结果显示：兰索拉唑组直接医疗成本比奥美拉唑组低149.85元。采用4项研究[10-13]报告的总有效率数据作为效果指标进行分析时，与奥美拉唑组相比，兰索拉唑组效果较好，成本也较低，具有很好的经济性。采用3项研究[10-12]报告显效率数据作为效果指标进行分析时，与奥美拉唑组相比，兰索拉唑组效果略差，成本较低。如表8所示。

6.2.2 敏感性分析-疗效变化 采用6项[8-13]研究报告的总有效率数据作为效果指标进行敏感性分析时，与奥美拉唑组相比，兰索拉唑组仍然存在效果较好，成本较低情况，具有很好的经济性。采用4项[9-12]报告显效率数据作为效果指标进行敏感性分析时，与奥美拉唑组相比，兰索拉唑组效果略差，但成本较低。如表9所示。

6.2.3 敏感性分析—药品价格变化 若对“奥美拉唑价格下调10%”进行敏感性分析，这时奥美拉唑组平均医疗成本为1951.33元。兰索拉唑组仍比其低27.85元。以总有效率数据作为效果指标进行分析时，与奥美拉唑组相比，兰索拉唑组效果较好，成本较低，具有很好的经济性。以显效率数据作为效果指标进行分析时，与奥美拉唑组相比，兰索拉唑组仍存在效果略差，存在成本优势。如表10所示。

通过对注射用兰索拉唑和奥美拉唑治疗消化性溃疡出血成本-效果基础性分析结果显示：以总有效率数据作为效果指标进行分析时，与奥美拉唑组相比，兰索拉唑组效果较好，成本较低，具有很好的经济性。以显效率数据作为效果指标进行分析时，与奥美拉唑组相比，兰索拉唑组仍存在效果略差，存在成本优势。敏感性分析结果也证实了这一结论。

7. 讨论

7.1 国产注射用兰索拉唑治疗消化性溃疡出血疗效确切

表 6 检查成本Tab 6 Cost check

表7 注射用兰索拉唑和奥美拉唑治疗消化性溃疡出血成本-效果评价参数汇总Tab7 Cost effectiveness evaluation parameter summary of Lansoprazole for injection and omeprazole in treatment of peptic ulcer hemorrhage

表 8 以总有效率和显效率为效果指标的成本-效果基础分析结果Tab 8 Cost effectiveness analysis based on the total efficiency and efficiency of the cost

表9敏感性分析-疗效变化Tab9 Sensitivity analysis

表 10 敏感性分析-药品使用成本的变化Tab 10 Sensitivity analysis - changes in the cost of drug use

在为期5天的治疗时间里，国产注射用兰索拉唑的总有效率为96.14%，奥美拉唑为93.48%，兰索拉唑组比奥美拉唑组高2.66%；国产注射用兰索拉唑的显效率为73.60%，奥美拉唑组为77.06%，兰索拉唑组比奥美拉唑组低3.46%。总有效率和显效率差异不具有统计学上显著性。在扩大样本量以后，国产注射用兰索拉唑的总有效率为96.25%，奥美拉唑组为94.18%，兰索拉唑组比奥美拉唑组高2.07%。国产注射用兰索拉唑的显效率为72.94%，奥美拉唑组为75.36%，兰索拉唑组比奥美拉唑组低2.42%。总有效率和显效率的差异仍不具有显著性。当前的文献进行汇总分析结果显示：国产注射用兰索拉唑治疗消化性溃疡出血疗效确切，与奥美拉唑相比至少具有同等疗效，甚至可能更优。

7.2 国产注射用兰索拉唑治疗消化性溃疡出血具有较好的成本优势 兰索拉唑组5天直接医疗成本分别为1923.48元，比奥美拉唑组低149.85元。但奥美拉唑价格下调10%时，兰索拉唑组直接医疗成本仍比奥美拉唑组低27.85元。可以看出：与奥美拉唑相比，兰索拉唑治疗消化性溃疡出血具有较好的成本优势。

7.3开展进一步研究，获得更多的效果数据 本研究主要采用了文献(二次资料)进行经济学评价，效果指标受现有文献的限制。消化性溃疡出血效果指标，除了显效率和有效率指标外，还有止血的平均时间和上腹痛感变化疗效[12]等指标。其中上腹痛感的变化指标可以进一步转化为效用指标。可以在开展进一步前瞻性研究，收集更多效果和效用指标进行评价，寻找兰索拉唑具有更好的经济性证据。

[1] TA Rockall, RF A Logan, HB Devlin, et a1. Incidence of m0rtalily from acute upper gastrointestinal haemorrhage in the United Kingdom[J]. BMJ, 1995, 311: 222-226.

[2] 景富春, 郭静贤, 孙东民, 贺继东, 张丽霞, 张新爱. 245例急性上消化道出血流行病学分析. 中国现代医生. 2010, 5(15): 27-28.

[3] 王海燕, 顿晓熠, 柏愚, 李兆申. 中国上消化道出血的临床流行病学分析. 中国消化内镜杂志. 2013, 2(2): 83-86.

[4] 陈曼彤, 崔西玉, 邱小蕾, 刘韶辉. 上消化道出血病因及发病趋势分析. 实用临床医学. 2005, 6(10): 15-18.

[5] 许勤, 胡乃中, 崔小玲. 1520例上消化道出血病因和临床特点分析. 临床消化病杂志. 2011, 23(1): 12-15.

[6] Bustamante M, Stollman N. The efficacy of proton-pumpinhibitors in acute ulcer bleeding: a qualitative review. J ClinGastroenterol. 2000. 30 : 7-13.

[7] Freston JW, Pilmer BI. , Chiu YL, et a1. Evaluation o f t h e p h a r m a c o k i n e t i e s a n d p h a r m a c o d y n a m i e s o f intravenouslansoprazole. Aliment Pharmaeol Ther, 2004, 19: 1111-1112.

[8] 林勤. 奥美拉唑与兰索拉唑治疗消化道出血临床疗效研究. 吉林医学. 2012, 33(30): 6580.

[9] 沈惠琳. 注射用兰索拉唑治疗上消化道出血的疗效观察. 海峡医学. 2011. 23(10): 103-104.

[10] 胡学领, 宋桂丽. 兰索拉唑与奥美拉唑治疗消化性溃疡出血的疗效比较. 中国现代药物应用. 2014, 8(7)131-132.

[11] 孙士其, 张振玉, 唐国都, 朱萱, 朱人敏, 王青, 张方信. 兰索拉唑针剂治疗十二指肠球部溃疡出血的多中心临床研究. 中华消化杂志. 2009, 5(5): 338-340.

[12] 黄石顺. 兰索拉唑治疗十二指肠溃疡出血的疗效. 中国医药导报. 2011, 8 (23): 66-67.

[13] 谢渭芬、霍继荣、赵建妹、冯子坛、李慧梅等. 多中心、随机、盲法、阳性对照临床研究评价注射用兰索拉唑治疗消化性溃疡出血的疗效及安全性. 2009, 5.

[14] 国家发改委. 国家发展改革委关于调整消化类等药品价格及有关问题的通知. 2012. 3. 27.