固体制剂车间工艺布局设计分析

李 红 徐 哲

（中国航空规划建设发展有限公司，北京100120）

0 引言

固体制剂是药物的常规剂型，具有产量高、成本低、计量准确、使用和携带方便、理化性质较稳定、贮存期长等特点，是日常生活用药中最普遍的剂型之一。固体制剂的生产在制剂总产量中占主导地位。固体制剂生产时，具有物料种类多、产尘工序多、产品批量大、产品多品种同时生产等特点。

1 固体制剂分类及要求

1.1 固体制剂分类

固体制剂是我们日常生活中接触最多的一种口服制剂产品。常见的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等。

1.2 GMP对于固体制剂工艺的设计要求

近年来，国家不断加强药品质量管理，提升药品质量标准。2012年1月，国家药监局发布了关于加强《药品生产质量管理规范（2010年修订）》实施工作的通知；2012年2月，国家药监局发布了关于开展药品生产企业实施新修订药品GMP情况摸底调查做好分类指导工作的通知。新版GMP对企业生产药品全过程所需要的人员、厂房、设备、卫生等均提出了明确的要求，将“安全、有效、质量可控”的原则系统地融入到GMP中。依据新版GMP，固体制剂生产厂房生产区应参照D级洁净区的要求设置，工艺设计要考虑以下因素：合理的厂房布局、生产工艺和设备的自动化、密闭的生产系统、设备容器的清洗和干燥、正确的气压气流分布等。对于特殊产品，依据新版GMP，设计时应满足：生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品，必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。

2 固体制剂的工艺流程

不同固体制剂产品的生产工艺具有一定的相同点，例如粉碎过筛称量、制粒、总混等工序，在各种固体制剂生产过程中均是必不可缺的工序。剂型的不同，仅在压片、胶囊填充等工序进行区分。

2.1 粉碎过筛称量工序

粉碎的主要目的在于减少粒径，增加比表面积，有利于提高难溶性药物的溶出和生物利用度，有利于制剂中各成分的混合均匀。过筛的目的是为了获得较均匀的物料，对混合均匀度、颗粒的流动性、填充性、重量差异、片剂的硬度、裂片等有明显效果。粉碎过筛好的物料经过称配后，转运至下一工序。

2.2 制粒工序

粉碎过筛后一般进行制粒工序（部分产品因生产工艺需求，无制粒工序）。制粒工序包括通常湿法制粒、整粒、沸腾干燥、干法制粒等过程。湿法制粒时，使主药与辅料混合均匀，达到工艺生产要求。干混一定时间后，加入黏合剂制成软材状，之后切割成均匀颗粒。制备好的颗粒，利用沸腾干燥机内的负压状态以及重力作用，通过管道连接转运至沸腾干燥机内。随后利用沸腾干燥机对物料进行干燥。干燥好的颗粒，采用提升翻转整粒机将原辅料制备成均匀颗粒。

目前，制粒工序在生产过程中的制粒设备均可实现密闭运行。部分高端设备可实现全过程密闭转运，充分降低了粉尘的暴露风险。

2.3 总混工序

制粒工序完成后，在总混机中，将制备好的原辅料在混合机中混合均匀。总混机分为三维混合机、提升柱式混合机等多种形式，根据原辅料混合要求以及特性，选择不同型号的混合机。在固体制剂的生产中，通常以混合均匀的物料为一个批次的产品，即一个批号的产品。

2.4 颗粒分装、压片、胶囊填充工序

总混后，根据不同需求，分为以下3种剂型生产流程，如将混合均匀的物料（颗粒）直接分装，即可得到颗粒剂；将混合后的颗粒，利用压片机压成不同规格的片，即得到片剂；由于在体内缓释的需要，部分颗粒利用胶囊填充剂制备成胶囊剂。由于囊壳的特性，部分胶囊剂的制备过程以及囊壳的存放区域需要考虑低湿等条件。

2.5 包装工序

制备好的片剂、胶囊剂，最后转运至包装区进行包装。直接与药品接触的包装为内包装，内包装形式包括铝塑包装、双铝包装、瓶装等。内包装好的物料，通过联动线或者人工转运至外包装区。

2.6 生产辅助区

在布局固体制剂生产车间时，除了生产工序模块外，还需要设置中间站、清洗站、更衣区等辅助工序。中间站用于中间产品的存储，包括制粒工序制备好的颗粒、总混后的待验颗粒、制备成型的片剂、胶囊剂等。清洗区用于固体制剂设备、转运桶等的清洗。现阶段，IBC越来越多地应用于固体制剂的生产。因此，清洗模块需要考虑IBC清洗系统的设置以及清洗前后IBC暂存区的隔离设置。

根据固体制剂的工艺流程可以看出，其生产的基本特点是，不同品种固体制剂生产前工序基本相同，不同剂型的固体制剂区别在于成型工艺以及包装工艺的不同。

3 固体制剂车间的工艺布局设计

3.1 工艺布局设计原则

合理的工艺布局设计是满足GMP验收与认证的前提。固体剂型的制备过程应按照药品生产质量管理规范并满足药品生产工艺要求，应避免人物流交叉，布局合理。固体制剂车间的显著特点是产尘的工序多，车间生产人员班次不一。固体制剂车间的工艺设计首先要把握好整体的布局模式，人、物流的关系，再考虑从具体功能房间的布置上充分满足不同设备的特殊需求，以满足GMP要求。

（1）为了缩短运输路线，可将固体制剂车间与仓库组合成一幢厂房设计，按不同防火分区考虑，并应根据全厂区人物流的方向，将车间与仓库南北方向或东西方向布置，车间通过货运走廊与仓库加以联系。如果考虑多厂房设计时，则应将仓库设置在多个厂房中心位置，便于物流运输。

（2）根据《药品生产质量管理规范》（GMP）有关要求，厂房内区域划分清楚，便于管理。生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流应当设计合理。

（3）固体制剂等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照D级洁净区的要求设置。

（4）考虑到固体制剂车间的物料运输量较大，车间内物流宜按工艺流程顺序进行布置，以缩短运输路线，避免物料在车间内部折返，避免前后工序物料的交叉污染。

3.2 工艺布局方案

根据固体制剂各流程的相互关系和各自特点，为了更好地控制生产区的洁净环境，我们将产尘量大的称量、粉碎等功能房间集中设置为单独区域，并且为了缩短原辅料进入厂房后的运输距离，一般将此区域布置在紧接本厂房的物流入口处；考虑到工艺流线顺畅性，将制粒、微丸、总混、压片、包衣等主要功能间依次布置，使物料呈U字型或L型等方式流动，如有防爆需求，则需沿厂房的外墙布置；内包装区域则近产品出口处，便于产品运出，人员的更衣则布置在紧接本厂房的人流入口处；清洗中心则靠近物流入口，方便外部物品进入厂房后进行清洗；中间站布置在车间的中央位置，保证物品运输距离最短；出口通常与物料入口相邻或设置为同一个货厅。

3.3 人、物流的基本流向

对于GMP车间来说，应重点注意避免人、物流的交叉，以控制交叉污染的可能性。一般情况下，人流入口与物流入口分别设置在车间两侧，必须单独设置。人流从厂房门厅进入，经集中换鞋、总更后，外包装区工作人员进入相应区域，生产区、内包装区工作人员经缓冲、二更、气闸进入洁净生产区各功能间。

物流从货厅进入，外包材进入外包装区域暂存，原辅料、内包材等经过物料缓冲间后进入洁净区，暂存在相应区域，使用时，按照工艺流程在车间内流动。最终成品或半成品运至物料出口运出，进入仓库。生产中的废弃物可以从物料出口运出，如果是极易造成污染的废弃物，则需要设置单独的出口。

3.4 工艺设计特点

3.4.1 车间物流实现单向流

在本次设计中，物品经过净化处理后进入车间的洁净区，首先进入粉碎称量区，然后将制粒、微丸、总混、压片、包衣等功能间按照工艺流程依次布置，一直至内包装区，然后通过自动包装线直接到外包装区，完成产品的整个生产流程，中间品不返流，避免了与其他工序的混淆风险，有效地保证了产品质量。

3.4.2 设置粉碎称量中心

由于产尘以及生产相关性等原因，固体制剂车间应将粉碎过筛以及称量过程设置成一个原辅料称量单元。单元内包括物料的粉碎、过筛以及称配过程。由于该区域在粉碎过筛以及称量时，有物料暴露，易产尘，因此，设置整体称量罩，将粉尘有效地控制在称量罩内，降低污染以及交叉污染的风险，并且将粉碎、过筛、称量放在一个集中的区域，设置前室，于其他洁净区功能间相对独立。

3.4.3 设置清洗中心

本次设计在车间内设置了清洗中心，各工序使用后的器具和洁净服集中在清洗中心进行清洗，减少了各工序独立清洗的设施和人员管理。这样设计不仅可以节省面积、减少设备成本，还将车间生产人员与清洗人员合理分开，便于器具管理和人员管理，降低污染风险。

3.4.4 注意防爆设计

某些品种的固体制剂在制粒工序需要用到乙醇等有机溶剂作为辅料，因此，如有需要，在制粒工序，则需充分考虑防爆等条件。沸腾干燥机等设备的防爆型号，通常设置有泄压口，在避免粉尘暴露的同时，充分降低有机溶剂对于操作间的影响。在发生爆炸事故时，可以有效地将爆炸控制在设备内部，降低爆炸的危险性。

4 结语

固体制剂生产车间的各工艺流程之间联系紧密，相互关系具有多样性，在进行工艺设计前，必须充分了解所需要的产量、剂型、工艺流程等要求，设计过程中，应始终贯彻GMP的理念，科学、合理地进行平面布局和设备布置，设计好人、物流路线，设计出既满足甲方需求，又满足GMP要求的节能、实用、高效的车间。