梗阻性黄疸对多器官系统损害及其机制的研究进展

许朝龙 邬善敏



·综 述·

梗阻性黄疸对多器官系统损害及其机制的研究进展

许朝龙 邬善敏

梗阻性黄疸可引起多器官、多系统损伤，如引起肝脏损伤，破坏肠黏膜屏障，导致肾衰竭，降低心肌收缩力，引起急性肺损伤，影响胰腺内外分泌功能等。其损伤机制比较复杂，是内毒素血症、氧自由基、细胞因子、胆汁成分等各种因素所致损伤的综合作用。

梗阻性黄疸；脏器损伤；内毒素血症

梗阻性黄疸(obstructive jaundice,OJ)是胆管机械性梗阻(多由结石或肿瘤引起)，胆汁排泄受阻，胆汁成分在肝细胞内淤积并且过多进入血液，而引起黄疸及全身多器官系统功能损害的一种临床综合征。本文就OJ对各脏器损伤的具体机制作一综述。

一、OJ对肝脏的损伤

肝脏是OJ对机体损伤最先受累的器官，目前已知的损伤机制主要有以下几个方面。

1．肠源性内毒素血症(ETM) 内毒素是革兰阴性菌细胞壁上的一种脂多糖，OJ病人术前ETM发生率为24%～68%，术后为50%～75%[1]。OJ时胆盐进入肠道受阻，胆盐对肠道内有害菌的抑制作用减弱，导致肠道内菌群失调，肠道内革兰阴性菌繁殖增多，过度释放内毒素，同时肠黏膜炎性水肿，肠上皮细胞变性、坏死，细胞间紧密连接断裂[2]，分泌型IgA减少[3]，致使肠黏膜屏障功能受损，内毒素大量吸收入血经门静脉进入肝脏，而此时肝脏内Kupffer细胞活性受抑制，吞噬和杀伤能力下降[4]，不能有效地清除血中的内毒素，最终导致内毒素血症的发生。内毒素可刺激Kupffer细胞产生和释放大量细胞因子和炎症介质[5]，其中最为重要的是肿瘤坏死因子α(TNF-α)。TNF-α是重要的免疫调节因子和促炎症因子，低浓度的TNF-α具有抑制肿瘤细胞生长、抗感染、调节免疫反应及炎症反应的作用，而过量的TNF-α可引起严重的组织损伤。有文献报道[6]，OJ时TNF-α可激活中性粒细胞使之穿过肝窦内皮细胞，引起肝细胞损伤，TNF-α还可以激活凝血系统，导致肝内毛细血管中血栓形成，致使肝细胞损伤。内毒素诱导Kupffer细胞、肝窦内皮细胞内的诱生型一氧化氮合酶(iNOS)转录、表达，生成大量的一氧化氮(NO)[7]，NO使血管平滑肌舒张，增加门体静脉分流，造成流经肝血窦的血液减少，使肝细胞缺血、缺氧，NO还可与超氧阴离子作用生成过氧化的亚硝酸氨盐阴离子，导致氧化损伤。

2．肝脏有效供血不足 胆管梗阻时，肝脏总血流量减少，门静脉血流阻力增加。Kulibaba等[8]发现OJ病人的门静脉血流是显著降低的。Shibayama等[9]研究发现，实验大鼠胆总管结扎10 d以后门静脉压力显著增加。胆道梗阻后胆管增生，压迫肝血窦，使微循环阻力增加，增生的胆管周围形成许多新的不规则的毛细血管网，并与以前存在的毛细血管网或肝血窦相连接，导致微循环通路紊乱。胆管梗阻使胆管内压力增高，挤压肝动脉及门静脉分支血管，使肝细胞缺血、缺氧，并刺激肝血窦内皮细胞，产生释放大量内皮素[10]，使肝脏内中小动脉收缩，进一步加重微循环缺血、缺氧。

3．脂质过氧化损伤 正常情况下，机体氧化与抗氧化处于动态平衡状态，机体在代谢过程中产生的氧自由基能很快被抗氧化酶清除，而OJ时肝细胞缺氧使内源性抗氧化剂比如超氧化物歧化酶减少[11]，同时Kupffer细胞分泌功能亢进，其分泌的生物活性分子能激活多形核粒细胞，生成大量的氧自由基[12]。氧自由基主要通过与细胞生物膜中的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，产生过氧化脂质，而在组织损伤过程中发挥重要作用。过氧化脂质能降低生物膜的流动性，破坏细胞膜的完整性，使膜的通透性增高，影响膜上各种酶的活性，同时改变膜上的离子通道，使钙离子大量内流，破坏线粒体及溶酶体，造成细胞损伤。氧自由基还可改变磷脂酶的活性，分解花生四烯酸，产生前列腺素和血栓素，引起微血管收缩和血栓形成，导致肝细胞坏死。

4．肝细胞能量代谢障碍 OJ时肝细胞存在严重的能量代谢紊乱，其是由多因素参与的复杂过程。研究显示，OJ时肝细胞线粒体mtDNA受损[13]，胆盐可直接损伤肝细胞内线粒体的结构和功能[14]，高浓度胆红素可导致线粒体氧化磷酸化解偶联，ATP生成减少。内毒素可直接干扰细胞能量代谢，抑制Na+-K+-ATP酶活性[15]，损伤肝细胞。NO能抑制线粒体呼吸酶及细胞色素P450活性[16]。氧自由基使线粒体三羧酸循环及电子传递功能障碍。肝细胞缺血、缺氧也影响能量代谢。

5．钙稳态失调 生理条件下，肝细胞的钙调节系统使肝细胞内外存在很大的钙离子浓度差。OJ时肝细胞膜损害，钙离子内流增加，肝细胞能量代谢障碍，ATP水平降低，使肝细胞膜及内质网转运钙离子能力下降，氧自由基损伤肝细胞膜和内质网上钙通道蛋白[17]，以及钠钙交换系统的激活、肝细胞内酸中毒等均是导致钙超载的原因。钙超载可激活钙离子依赖的核酸内切酶，使肝细胞DNA裂解，还能增高钙敏蛋白水解酶活性，使黄嘌呤脱氢酶转变成黄嘌呤氧化酶，增加自由基生成，损伤肝细胞。许多损害因素都能够通过增加肝细胞内钙离子浓度，启动继发损伤机制，故有人认为钙稳态失调是OJ时肝细胞损伤的共同通路。

6．肝细胞凋亡 近年来人们认识到凋亡异常增加是肝胆疾病的重要发病机制。有体外实验表明胆汁酸能引起肝细胞凋亡[18]。凋亡通路主要有线粒体通路、死亡受体通路以及内质网通路。OJ时线粒体肿胀、破裂，释放凋亡诱导因子、细胞色素C等，激活酶促反应导致细胞凋亡。胆道梗阻后，脂质过氧化、细胞因子等使凋亡调控基因进行性表达，使肝细胞凋亡增加。肝细胞凋亡随梗阻时间的延长而增加，而肝功能损害也随梗阻时间延长而加重，细胞凋亡与其呈正相关。但随着胆道梗阻时间的进一步延长，抗凋亡基因进行性表达，细胞增生开始增加并占据主要地位，细胞凋亡处于次要地位，肝脏开始纤维化。

二、OJ对肾脏的损伤

急性肾衰竭是OJ病人的常见并发症，其发生的原因是多方面的。

1．血流动力学变化 OJ时左心室功能受损，心输出量降低，血浆心钠素水平升高[19]，同时由于内皮素降低肾血流量和肾小球滤过率[20]，抑制水钠重吸收[21]，以及胆汁成分的利尿作用，使血容量减少，肾灌注不足，造成急性肾功能损害。OJ时肾素活性增强，血管紧张素增多，肾血管对儿茶酚胺的敏感性增加，肾血流重分布，使肾皮质血流减少，肾髓质血流增加。动物实验发现[22]，胆道梗阻3 d后，即出现肾皮质微血管收缩，管径变细，随着梗阻时间延长，管径变细程度加重。

2．内毒素血症 内毒素可直接或间接损伤肾脏的细胞膜及线粒体、内质网等，使高能磷酸化合物生成减少，而导致肾脏坏死。内毒素可使肾血管阻力增加，肾血流量减少，使肾脏缺血、缺氧。内毒素血症与肾小球滤过率下降和肾小管浓缩功能异常有着密切的关系。高水平的内毒素可激活各种炎性细胞，释放促炎介质，介导肾脏损伤。研究证实[23]，OJ病人术前内毒素灭活能明显降低术后肾衰竭的发生率。

3．氧自由基与细胞因子 氧自由基与各种细胞因子既可直接损伤肾组织，又可影响肾脏血流动力学。实验表明OJ大鼠集合管上皮细胞NO合酶表达明显升高，高浓度的NO能直接损伤内皮细胞，同时可引起细胞对鸟苷酸环化酶脱敏，导致肾血管自身调节能力异常[24]。OJ时血小板活化因子(PAF)合成增加，PAF可使内皮细胞肿胀，内皮窗孔数量增加，导致肾小球毛细血管通透性增加，PAF还可通过发挥激素样作用，直接引起肾血管收缩[25]。

三、OJ对心脏的损伤

近年来研究表明OJ与心脏结构和功能损害有密切关系。Green等[26]研究发现，胆道梗阻时狗的左心室射血时间缩短、射血前期延长，左心室最大压力变化下降，左心室功能受到抑制，并由此提出了“黄疸心”的概念。有研究表明，结扎大鼠胆总管6 d后可见心肌细胞肿胀，炎性细胞浸润，心肌线粒体肿胀，嵴模糊，12 d后可见少许心肌缺血、坏死，线粒体变形，减少，心肌肌丝结构紊乱[27]。

OJ时交感神经张力下降，可能与以下有关：心脏β受体数量减少，心脏对儿茶酚胺的敏感性下降，心肌组织对儿茶酚胺的抑制作用加强，交感神经兴奋时儿茶酚胺释放减少，来自中枢神经系统的交感神经通路减少[28]。内毒素可直接损伤心肌细胞，导致心肌坏死和心功能衰竭[29]。内毒素还可使心肌各类脂质沉积增加，造成心肌损害。OJ时血管活性物质释放增多，小血管痉挛性收缩，毛细血管扩张、淤血、通透性增高，心脏微循环障碍，导致心肌收缩力下降。胆红素和胆汁酸可损害心肌细胞的新陈代谢、膜的完整性和一系列转运功能，并干扰内质网对钙的摄取和释放，损害心肌的正性肌力反应[30]。氧自由基及细胞因子可改变心肌细胞各种酶的活性，干扰心肌细胞能量代谢，引起心肌细胞损伤。

四、OJ对肺脏的损伤

OJ可引起肺损伤，表现为肺组织形态学及肺功能的改变。邓雪松等[31]研究发现，OJ大鼠肺泡腔、间质内可见中性粒细胞渗出、浸润，且随着梗阻时间延长，肺组织病理改变呈进行性加重，胆道梗阻7 d后可见肺泡腔内较多渗出液，肺泡间隔增厚、结构破坏、连续性丧失，部分严重者出现肺泡塌陷、不张。增厚的肺间质将造成气体的弥散障碍，缩小的肺泡腔可使肺通气减少。Akca等[32]发现大鼠胆总管结扎5 d后肺组织病理学改变明显，肺组织内髓过氧化物酶含量明显增高，而髓过氧化物酶常用来作为中性粒细胞的标志。

有研究表明，内毒素血症是急性肺损伤的重要诱因之一，肺损伤的严重程度与内毒素血症呈正相关[33]。OJ时内毒素大量进入机体，激活肺泡巨噬细胞，释放大量炎症因子，使中性粒细胞浸润、聚集，炎性细胞和肺泡上皮细胞、内皮细胞黏附导致损伤，肺泡毛细血管通透性增加，肺泡内蛋白含量升高，导致肺水肿，气体交换障碍、氧合功能下降[34]。肺脏内巨噬细胞大量聚集，使诱导性一氧化氮合成酶和血红素氧化酶-1合成增加，使肺内产生大量NO和CO，导致肺血管扩张和肺内分流。持续的胆道梗阻使肺泡动脉氧分压差上升，导致肝肺综合征[35]。

五、OJ对胰腺的损害

OJ可引起糖耐量异常和胰腺内、外分泌功能紊乱。邬善敏等[36]研究发现大鼠胆总管结扎2周后，胰腺小叶间及小导管周围胶原纤维增多，随着梗阻时间延长而逐渐向小叶内延伸，导致胰腺纤维化；胰腺外分泌腺细胞内酶原颗粒及前酶原颗粒增加，胰腺外分泌呈高分泌状态。有人认为胆道梗阻后胰腺纤维化可能与肝脏释放某种可溶性介质有关。赵敬国等[37]研究发现，OJ时胰岛β细胞功能受损，胰岛素分泌降低，对口服葡萄糖呈低胰岛素反应。其机制可能为胆汁成分抑制胰岛细胞分泌功能，炎性细胞因子诱导胰岛β细胞的Fas表达增多，引起细胞凋亡。Taniguchi等[38]实验发现，大鼠胆总管结扎后3 d，血清淀粉酶升高，而血清胰岛素水平于结扎后3 d下降，1周后恢复，4周后又呈较低水平。并且认为这种变化与胆囊收缩素(CCK)的高表达下调了CCK的A型受体，造成CCK对内外分泌功能调控作用减弱有关。

六、OJ对其他系统的损害

OJ时肝细胞损害使凝血因子合成减少，肠道内缺乏胆汁酸致使维生素K吸收障碍，从而导致凝血功能障碍。OJ时，肝脏网状内皮系统吞噬功能下降，血液中CD3+T细胞、CD4+T细胞、B细胞和自然杀伤细胞活性明显下降，机体细胞免疫和体液免疫功能降低，免疫调节紊乱。胆汁酸影响胃黏液的分泌，高胆红素血症对胃黏膜的损伤，以及胃黏膜上皮细胞能量代谢障碍等，使OJ病人易出现应激性溃疡。

OJ对全身各器官系统有着广泛而复杂的影响，因此，在治疗上既要解除梗阻，通畅引流，又要控制肝、肾、心、肺、胰等各器官系统的损害。在围手术期要注意维持水、电解质平衡，补充血容量，予以能量支持，合理选用抗生素，保护肝肾功能，保护胃黏膜，帮助病人平稳度过围手术期和争取良好的预后。

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Research progress in mechanism of multiple organ injury in obstructive jaundice

XuChaolong,WuShanmin.

DepartmentofHepatobiliarySurgery,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

WuShanmin,Email:15327278328@163.com

Jaundice can lead to multiple organ injury and multi-system damage,such as liver damage,intestinal barrier injury,renal failure,myocardial contractility decrease,acute lung injury,pancreatic endocrine and exocrine changes,etc. The mechanism of multiple organ injury in obstructive jaundice is complicated,which contains a variety of factors,like endotoxemia,oxygen free radicals,cytokines and bilirubin. In this article,we review the mechanism of multiple organ injury in obstructive jaundice.

Obstructive jaundice; Multiple organ injury; Endotoxemia

430060 武汉，武汉大学人民医院肝胆腔镜外科

邬善敏，Email：15327278328@163.com

R657.4+3

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10.3969/j.issn.1003-5591.2015.05.019

2015-07-09)