肉毒毒素A在颞下颌关节紊乱病中的应用及展望

张龙丹，俞律峰，邹德荣

(上海交通大学附属第六人民医院口腔科，上海 200233)



·综述·

肉毒毒素A在颞下颌关节紊乱病中的应用及展望

张龙丹，俞律峰，邹德荣

(上海交通大学附属第六人民医院口腔科，上海 200233)

肉毒毒素A现已在众多医学领域得到广泛运用，而对于颞下颌关节紊乱病还缺少安全有效的治疗方式。本文就肉毒毒素A治疗颞下颌关节紊乱病的应用及展望综述如下。

肉毒毒素类；颞下颌关节功能紊乱综合征；综述

颞下颌关节由于其构造的特异性，从而使颞下颌关节紊乱病(TMD)比较多见。其病因和治疗方法比较多，目前临床没有定论，从而要求必须实行个性化管理。肉毒毒素A作为神经毒性药物近几年得到临床推广，由于其独特的药理特性与作用机制，使得肉毒毒素A治疗TMD成为可能，与此同时又为口腔相关疾病提供了一种新的治疗手段。本文就肉毒毒素A在TMD中的应用及展望综述如下。

1 TMD简介

TMD是口腔颌面部多见病之一，其发生率很高，而临床就诊率相对较低。其中以青中年，尤其20～30岁的病人居多。好发于女性[1-2]。TMD并非指单一疾病，它是一类病因尚未完全清楚而又有相同或相近临床症状的一组疾病的总称。TMD的发病原因尚未明确，一般认为与心理社会因素、颌因素、免疫因素、关节负荷过重及关节解剖因素等有关[3-5]。其病程发展一般分3个阶段：功能紊乱期、结构紊乱阶段、关节器质性破坏阶段。临床表现有下颌运动异常、疼痛、弹响和杂音、头痛及耳症等。而门诊就诊病人主要表现为疼痛[6-7]。

TMD病因呈现多因素化，因而有多种治疗方法，研究者们对其疗效不一而论，这就需要临床医生对病人进行个性化治疗[8]。

2 肉毒毒素

2.1肉毒毒素简介

肉毒毒素是由革兰阳性菌属的厌氧芽孢肉毒杆菌所产生的一种高分子蛋白细胞外神经毒素，根据其抗原类型的不同可以分为A～G等7种亚型，目前被广泛应用于临床的是A型[9-10]。

2.2肉毒毒素A药代动力学

肉毒毒素A的中毒量和致死量根据推算为2 500～3 500 U，除了其适应疾病之外，对其他疾病的试用一次用量不超过500 U。肉毒毒素A对于骨骼肌的作用周期为3个月，应适时地进行重复注射，应用时间控制在3～6个月。

2.3肉毒毒素A的临床应用

由于肉毒毒素A具有肌肉松弛和麻痹作用，其被广泛应用于多种肌肉神经紊乱疾病的治疗。国内外多项临床研究表明，肉毒毒素A对于治疗面肌痉挛有独特的优势，它能有效地缓解眼睑肌肉的痉挛，减轻病人的面部疼痛， 从而使该药物在治疗面部眼睑痉挛[11]、面肌痉挛和三叉神经痛中得到推广[12]。肉毒毒素A在脊髓脊膜突出所致的膀胱痉挛中也得到应用[13]。在治疗胃部贲门失弛缓症方面，临床应用也日趋成熟[14-15]。现如今，肉毒毒素A为大家所熟知以及应用最多的要数美容领域，其对于胶原沉积以及挛缩的瘢痕有很好的修复作用，被用来去除色斑以及除皱[16-17]。由于其使肌肉处于废用状态，较大剂量可以使肌肉萎缩，从而在治疗良性咬肌肥大方面得到应用，同时达到瘦脸的功效[18]。由于它对神经具有抑制作用，在胆碱能受体支配的腺体功能紊乱疾病治疗中也得到很好的应用。肉毒毒素A能够有效地抑制唾液腺的分泌，用于治疗儿童流涎以及出汗综合征等[19]。还能抑制胃部相关酶的分泌，达到治疗单纯性肥胖的目的[20]。

2.4肉毒毒素A在颞下颌关节领域应用及展望

肉毒毒素A对于TMD咀嚼肌功能亢进以及痉挛所造成的关节肌肉疼痛有良好的治疗作用,得益于肉毒毒素A具有明显的肌肉解痉挛作用。肌功能紊乱是TMD的一大成因。TMD的肌肉功能紊乱阶段具体表现为：肌功能亢进和肌功能痉挛。国内外多项临床研究结果表明，肉毒毒素A对于面肌痉挛以及功能亢进的治疗具有独特的优势，它能有效地缓解肌肉的痉挛，从而减轻病人面部肌肉长期挛缩所导致的疼痛[12,21]。有研究证明，在骨关节病领域，肌内注射肉毒毒素A能有效缓解膝关节成形术后的疼痛[22]。

对于肉毒毒素A在颌面部的应用中已经成熟的技术就包括对肌筋膜痛的治疗。肌筋膜痛的成因在于咀嚼肌的损伤、过度张口及咀嚼硬食物等行为都会引起咀嚼肌的过度收缩和痉挛，产生疲劳性疼痛。咀嚼肌内注射肉毒毒素A，可以阻滞运动终板神经突触间递质的传递，使过度收缩痉挛的

肌肉得到放松，进而缓解肌肉疼痛。研究显示，肌内注射肉毒毒素A治疗肌筋膜疼痛，能够有效地缓解症状，并改善关节的运动功能[23-24]。相关实验结果显示，颞下颌关节骨关节病变的动物模型也有相关咀嚼肌功能紊乱的表现，采用肉毒毒素A对颞下颌骨关节病的动物进行咀嚼肌内注射，不仅能改善TMD的症状，还能阻止其关节器质性病变进一步发展[25]。咀嚼肌内注射肉毒毒素A能有效地改善TMD病人的肌肉协调性，进而使关节弹响的症状得到改善[26]。

目前，国外对于肉毒毒素A治疗TMD仅限于成功案例的报道[27]，并没有进行临床推广,应用于临床的研究支持相对比较少，亟待更多的临床试验证据支持。

TMD的疼痛机制，部分是由于肌功能紊乱造成关节腔内炎症性的改变，但是其炎症不同于其他感染性炎症，它是一种非特异性非感染性炎症。TMD炎症期的关节腔在关节盘双板区以及盘前附着滑膜处存在较多P物质，从而引起神经源性疼痛。肉毒毒素A能够有效地抑制神经肽P物质的释放，从而缓解神经源性疼痛。这一机制使得肉毒毒素A关节腔内注射治疗TMD成为一种可能。但对于肉毒毒素A是否可进行关节腔内注射现存在较大争议，肉毒毒素A对软骨细胞是否存在毒性作用目前也未知。国内只有1篇文献提到对小鼠膝关节进行肉毒毒素A注射能够有效缓解疼痛[28]，其真实性有待考究。在颞下颌关节领域的应用国内外均无此方法的报道。对于肉毒毒素A关节腔内注射处于动物实验研究阶段，而应用于临床的研究支持匮乏，并且对于其有效用量、疗程以及有效期(有研究显示在用药2周后即见效[29])等都缺乏相关研究证据。

2.5药物副作用

目前无论是药物动物实验还是临床研究，国内外均未出现关于肉毒毒素A产生系统性严重副作用的相关报道[30]。常见副作用有吞咽困难、构音障碍、咀嚼无力、复视等，一般表现为一过性，病人不需特殊处理即可恢复。作为药物其具有抗原性，会产生过敏反应，特殊体质病人慎用。其在致畸等方面还存在不确定性，孕妇以及哺乳期女性病人慎用。有研究显示，其副作用有头痛、恶心、上睑下垂等，停药后均可消失[31]。但是动物实验显示，肉毒毒素A肌肉内注射会使成年兔发生废用性关节骨密度降低，此现象仍处于研究阶段[32]。

综上所述，肉毒毒素A具有肌肉松弛和抑制炎症的作用，此作用机制和TMD的病因特点具有一致性，从而使肉毒毒素A治疗TMD成为可能。肉毒毒素A特有的作用间期以及药代动力学特点，从经济和效益方面来讲，不失为一种可普及的治疗药物。肉毒毒素A作为一种毒性药剂，临床上针对其缺乏一整套规范系统的指导理论和高质量的研究证据，这阻碍了肉毒毒素A在口腔颞下颌关节相关疾病治疗方面的进一步应用。亟待相关高质量研究予以说明肉毒毒素A治疗TMD是否为一种安全有效的治疗方法。

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(本文编辑 厉建强)

2014-06-05；

2014-10-21

上海市科委西医引导项目(134119a5802)

张龙丹(1988-)，女,硕士研究生。E-mail:longdanzhang1988@163.com。

俞律峰(1972-)，男，硕士，副主任医师，硕士生导师。E-mail：ylf1101@hotmail.com。

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1008-0341(2015)01-0115-03