Mir-125a与相关疾病关系的研究进展

范忠义，焦顺昌

解放军总医院 肿瘤内一科，北京 100853

miRNA是一类细胞内源表达的由19 ~ 25个单核苷酸组成的单链小分子非编码RNA，其功能主要为通过抑制转录和降解靶基因mRNA进行转录后调控相关基因的表达[1]。Lee等[2]于1993年在线虫研究中首次发现miRNA后，研究人员采用基因芯片、miRNA基因测序、生物信息学等方法对miRNA获得了越来越多的了解。前期研究发现，miRNA参与调控多种细胞过程，包括细胞增殖、分化、凋亡和代谢平衡等[3]。过去20年研究热点主要集中于miRNA在癌症中的功能，各种癌症中都检测出miRNA的表达异常，并发现miRNA与癌症的预后相关[4]。

细胞实验及动物实验证明，miRNA可以发挥抑癌基因的功能，也可以发挥癌基因功能，通过结合于靶基因的mRNA上的3'-非编码区(3'-UTR)调控癌基因或抑癌基因的蛋白表达[5]。由于miRNA在癌症和一些疾病中的异常表达，使得miRNA可以作为疾病早期诊断的潜在标记物。同时miRNA及其靶基因也可以作为特定疾病治疗的潜在药物靶点及疗效评价预测指标。miR-125a是miR-125家族中的一员，其定位于19q13，根据其转录方向不同可产生两种成熟miR-125a；miR-125a-3p和miR-125a-5p。研究发现，miR-125a在多种疾病中发挥重要功能。在不同的癌症中发挥着抑癌的功能，本文从miR-125a在实体瘤中的功能、在血液系统恶性肿瘤中的功能、对细胞分化的影响、在心血管疾病中的功能、与免疫应答及自身免疫疾病的关系、在微生物感染中的作用6个方面对miR-125a的功能给予总结和综述。

1 miR-125a与实体肿瘤

前期研究发现，miR-125a在大多数实体瘤中表现异常，包括乳腺癌[6-10]、肺癌[11-12]、肝癌[13]、卵巢癌[14]、鼻咽癌[15]、胰腺癌[16]、肠癌[17]、胃和食管癌[18]及神经母细胞瘤[19]。Hsieh等[6]和Min等[7]研 究 发 现，miR-125a在 乳 腺癌组织的表达明显低于癌旁组织，多因素分析发现，miR-125a是乳腺癌预后的独立影响因素[7]，并与ERBB2[7-8]、ERBB3[9]、HDAC5[10]、HDAC4[6]等因子表达呈负相关，进一步研究发现，miR-125a在乳腺癌组织中的表达下降与miR-125a前体基因rs12976445的核苷酸多态性相关[20-21]。基因rs12976445的多态性导致乳腺癌表达miR-125a的水平下降，进而引起ERBB2的升高，是导致乳腺癌的重要原因。miR-125a还通过靶向TAZ蛋白影响HIPPO信号通路而影响乳腺癌肿瘤干细胞的活性。这在一定程度上提示miR-125a表达异常可能是乳腺癌发病的重要分子机制，同时其表达异常及多态性检测可能是乳腺癌分型、推测复发转移和预后的重要分子标志。miR-125a在非小细胞肺癌病人血清中明显降低[11-12]，提示miR-125a可以作为非小细胞肺癌的早期预测指标，其敏感性和特异性都在87.5%左右[22]。Zhang等[23]和Huang等[24]研究发现，在肺癌细胞系中miR-125a通过直接靶向相关的细胞因子，如MTA1、RhoA表达，进而抑制肺癌细胞的生长转移；同时miR-125a还可以通过激活p53的表达促进肺癌细胞的凋亡[25]。miR-125a在肝癌癌组织中表达明显低于非癌肝组织，并且miR-125a高表达组较低表达组病人生存时间长[13]，说明miR-125a可以作为预测肝癌预后的临床指标。Kim等[26]研究发现，miR-125a可以靶向抑制Sirtuin7在肝癌细胞中的表达，进而抑制肝癌的生长和转移，同时发现去甲基化药物和野生型p53可以激活miR-125a的表达，说明miR-125a在肝癌中低表达可能是启动子的高甲基化抑制转录及特异性转录因子p53表达降低引起，p53是体内重要的抑癌基因。研究发现，HBV病毒中的HBx蛋白可以与P53蛋白结合，抑制P53蛋白的功能，进而引起细胞肿瘤表型的改变。除此之外，miR-125a还在多种肿瘤中具有抑癌的功能。

2 miR-125a与血液系统恶性肿瘤

miRNA表达异常与血液系统恶性肿瘤具有明显的相关性，在白血病患者中已经发现多种miRNA的表达异常[27]。Rigolin等[28]研究发现，miR-125a在慢性淋巴细胞性白血病中表达明显降低，并且miR-125a降低可以作为慢性淋巴细胞性白血病亚型分类的依据之一，进一步发现低表达miR-125a的亚型总生存时间较短，预后相对较差。在急性髓系白血病中也发现miR-125a可以抑制ERBB信号通路[29]。该信号通路与疾病的发生及急性髓性白血病细胞的生长和凋亡相关，在细胞学实验中发现，miR-125a可以通过降低ERBB信号通路活性，抑制NB4细胞的生长和促进细胞凋亡的发生，该实验还证明在急性髓性白血病患者中miR-125a的启动子上存在大量的CpG岛，增加了启动子的甲基化程度，相反在低甲基化水平时miR-125a的表达明显升高，这也证实了miR-125a在血液系统恶性肿瘤表达下降的原因。Tatsumi等[30]在动物实验中证实miR-125a敲除小鼠更容易患髓系恶性肿瘤和泌尿生殖系统畸形，该表型与miR-125a低表达引起的WT1基因表达升高密切相关。与白血病相反，Ferdowsi等[31]研究发现，miR-125a在真性红细胞增多症和原发性血小板增多症中表达上调，并与血小板数量明显正相关(r=0.531)。

3 miR-125a对细胞分化的影响

miR-125a不仅可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移，还在细胞分化过程中起重要的作用。Yuan等[19]报道了miR-125a可以结合于TAZ基因的mRNA 3’UTR区降解TAZ，抑制神经母细胞瘤的生长，miR-125a还可以通过调控TAZ进而促进神经母细胞瘤向高分化细胞转变，进而降低神经母细胞瘤的恶性表型，这为miR-125a在生殖系和胚胎系肿瘤细胞的研究奠定了基础。Yu等[32]也得出了相似的结论，在神经内分泌细胞系PC12中，miR-125a可以抑制Pafah1b1进而抑制PC12细胞的转移和分化。在其他干细胞研究中也发现了miR-125a调控细胞分化的功能，Wang等[33]的研究确定了多种miRNA可以诱导多能干细胞和人类胚胎干细胞向内皮细胞分化过程，其中就包括miR-125a。

另一些研究发现，miR-125a在某些情况下抑制细胞的分化过程，Gong等[34]发现，Satb-2可以诱导骨髓干细胞的分化，用Satb-2处理小鼠骨髓间充质干细胞后发现miR-125a的表达下降，说明miR-125a可以抑制骨髓间充质干细胞的分化。在骨髓增生异常综合征病人中也发现miR-125a表达增加，并且和病人的生存时间呈反比。细胞学研究发现，miR-125a可以激活NF-κB信号通路，进而在白血病和骨髓增生异常综合征中抑制骨髓造血干细胞向红系的分化[35]。

4 miR-125a与心血管疾病

一项关于miRNA和心血管疾病的Meta分析发现，在人和动物模型中miR-125a表达与老龄化和心脑血管疾病密切相关[36]。Wong等[37]发现，循环血中的miR-125a在射血分数保留的心衰患者中明显上调，检测循环血中miR-125a可以将射血分数保留的心衰从射血分数下降的心衰中区分出来，该部分心衰病人的预后明显好于射血分数下降的心衰病人。这也提示miR-125a在心衰的诊断和预后判断上具有潜在的临床应用价值。血管脆性改变及血管内皮细胞形态学的改变是引起心脑血管疾病的重要原因之一。Che等[38]发现，生理情况下miR-125a可以抑制内皮细胞血管形成作用，动物实验也发现miR-125a在老年小鼠血管内皮细胞中表达量是青年小鼠血管内皮中的2.9倍[38]。miR-125a表达增加是导致血管内皮细胞分裂抑制和凋亡增加的原因之一，这些作用主要通过靶向RETF-1、BCL2得以发挥[38-39]。在病理情况下发现，miR-125a在肺动脉高压引起的重塑血管中表达明显下降，miR-125a通过靶向降低骨形态发生蛋白2型受体表达，起到抑制血管内皮和平滑肌增殖和重塑的作用[40]。ET-1过表达是冠状动脉粥样硬化的重要分子机制之一，研究发现miR-125a和ET-1的表达呈明显负相关，进一步证实ET-1是miR-125a的直接靶基因[41]。

5 miR-125a与免疫应答及自身免疫性疾病

自身免疫性疾病中也发现了miR-125a的表达异常。在系统性红斑狼疮和克隆恩性肠炎的CD4+T细胞中miR-125a的表达下降[42]，说明miR-125a可能调控自身免疫细胞应答进而引起自身免疫性疾病。在miR-125a敲除小鼠中发现小鼠免疫系统失衡，出现免疫亢进反应，可自发一些自身免疫性疾病包括免疫性脑脊髓膜炎和免疫性结肠炎，miR-125a敲除可上调STAT3、IFNγ和IL13表达进而打破调节性T细胞介导的免疫平衡，引发自身免疫性疾病[42]。同时Zhao等[43]发现miR-125a还可以通过直接降低RANTES的蛋白表达而抑制系统性红斑狼疮的发生和发展。

其他的研究发现，miR-125a在oxLDL诱导的单核细胞来源的巨噬细胞中，发挥着介导脂质的吸收和减少一些炎性细胞因子的分泌(IL-2，IL-6，肿瘤坏死因子-α，转化生长因子β)的作用[44]；miR-125a在桥本甲状腺中表达减少，miR-125a直接靶向白介素23受体(IL-23R)，并与TgAb呈明显负相关，参与桥本甲状腺炎的发生[45]。

6 miR-125a与感染性疾病

在细菌感染的研究中发现，在结核杆菌感染过程中，miR125a通过靶向UVRAG表达抑制自噬和抗结核杆菌反应，调节宿主对结核的免疫防御[46]。乙型肝炎病毒(hepatitis B Virus，HBV)感染是亚洲人肝癌发生的主要原因，研究发现miR-125a在HBV感染中起重要作用。Coppola等[47]发现miR-125a的表达与HBV病毒DNA含量呈负相关，机体受到HBV感染后可以激活miR-125a的表达，过表达的miR-125a可以结合于HBV病毒表面抗原编码序列，抑制其表达进而抑制病毒的复制[48]。同时miR-125a的高表达还可以抑制A20的E3连接酶表达，进而激活肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体诱导的细胞凋亡，这也是HBV感染后诱导肝细胞大量凋亡的已发现的机制之一[49]。同时在艾滋病病毒[50]和呼吸道合胞病毒[51]感染中也发现了miR-125a的参与。

7 结语

越来越多的证据证明，miR-125a在多种疾病中发挥着不同的作用，尤其是在癌症中起着重要的抑癌基因的作用。根据前期研究成果，miR-125a可以作为治疗特定疾病的潜在靶点。此外，miR-125a在不同的疾病中有不同的靶基因，特别是在不同的癌症中均检测出了miR-125a的低表达，其通过不同或者相同的靶基因抑制多种癌症的生长、转移、分化并促进细胞凋亡。随着药物开发的进展，miR-125a作为一种药物可能为多种疾病特别是癌症提供有效的治疗方法。不仅如此，miR-125a不同疾病表达的不同，使其可能成为疾病筛选、亚型、分类及预后判断的重要分子标记物。因此，对miR-125a及其靶基因和调控通路的研究有重要的应用前景。

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