姜黄素药理作用之回顾与解析*

姜黄素药理作用之回顾与解析*

★黄敏芳1刘端勇2徐荣3左铮云4赵海梅5*通信作者：赵海梅(1979—)，女，博士，副教授。研究方向：溃疡性结肠炎与中药免疫药理。E-mail: haimei79@163.com。(1.江西中医药大学2012级硕士研究生南昌 330004；2.江西中医药大学科技学院南昌 330025；3.江西中医药大学2013级硕士研究生南昌 330004；4.江西中医药大学附属医院南昌 330006；5.江西中医药大学生命科学学院南昌 330004)

摘要：姜黄素(Curcumin)是从姜科姜黄素属植物姜黄、郁金、莪术等植物中提取的一种多酚类天然药物。具有抑制炎症、抗氧化、抗肿瘤、抗微生物、抗纤维化和免疫调节等诸多药理作用，近年来在国内外引起广泛关注，具有较好的开发利用价值。

关键词：姜黄素；药理作用；抑制炎症；抗氧化；抗肿瘤

姜黄素(Curcumin)是姜科植物姜黄、郁金、莪术等干燥根茎的主要提取物，其化学结构为C21H20O6，分子量368.37，是最主要的姜黄色素类物质，具有抑制炎症、抗氧化、抗肿瘤、抗微生物、抗纤维化和免疫调节等诸多药理作用，在日常生活及临床治疗中被广泛运用。

1抗炎作用

炎症是个复杂过程，是生物组织受到外伤、出血或病原感染等刺激激发的生理反应。姜黄素的抗炎作用是通过抑制主要炎症介质如环氧合酶(COX-1、COX-2)、核转录因子κB(NF-κB)、诱导性一氧化氮合酶(iNOS)、脂肪氧化酶(LOX)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等而发挥效应[1]。

1.1姜黄素对COX的效应生物组织受到某种刺激如外伤、感染等，一些特定的细胞因子就会活化自身的COX，其中包括COX-1及COX-2两大类。COX会使花生四烯酸大量转变为PGE2和PGF2α等前列腺素。罗苏明等[2]发现姜黄素能直接抑制COX-2的表达来抑制结肠癌细胞增殖；李继孝等[3]观察姜黄素降低血浆中丙二醛含量和炎症组织中前列腺素E2的含量，证明姜黄素抗炎活性可能与其抑制COX及前列腺素E2的合成有关。

1.2姜黄素对NF-κB的效应NF-κB是细胞中的重要转录因子，NF-κB通过调控基因转录，在机体的免疫应答、炎症反应及细胞生长等方面发挥重要作用[4]。Sintara等[5]发现姜黄素给药后胃炎大鼠胃黏膜上皮细胞中的NF-κB活化被抑制，NF-κBp65表达降低；Buhramann[6]证实姜黄素能显著抑制NF-κB的活化，减少IL-1β的表达，进而促进间充质干细胞(MSC)再生。因为NF-κB是炎症因子的生发中心，姜黄素通过抑制NF-κB的活化，进而调节促炎因子(IL-6等[7])及抑炎因子间(IL-10等[8])的平衡而治疗某些疾病。有鉴于此，姜黄素在调控涉及NF-κB信号途径的慢性炎症上可能具有远大的应用前景。

1.3姜黄素对iNOS的效应Kim等[9]发现姜黄素抑制巨噬细胞中iNOS的表达且低浓度姜黄素长期治疗可降低巨噬细胞中脂多糖诱导的NF-κB水平。Moon等[10]报道姜黄素可通过诱导干扰素-γ(INF-γ)降低呼吸道上皮细胞中iNOS表达和NO的产生，从而抑制卵清蛋白的致炎作用，提示姜黄素可能通过抑制iNOS的表达从而抑制炎症的发生。

1.4姜黄素对MMP-9的效应MMP-9是基质金属蛋白酶(MMPs)家族中的重要成员。杨学志等[11]发现姜黄素给药后脑脊髓炎(EAE)模型大鼠中枢炎性细胞浸润明显减少，MMP-9的转录水平明显下降；雷军荣等[12]也证实了姜黄素抑制脑缺血/再灌注大鼠TNF-α的释放和炎症反应、降低MMP-9的表达，提示姜黄素抑制炎症细胞浸润，炎症减轻与降低MMP-9的水平呈相关性。

1.5抗微生物作用姜黄素及类似物表现出体外抗菌活性[13]。Ribeiro等[14]研究发现姜黄素及其衍生物对耐甲氧西林金色葡萄球菌有良好的抑制作用，这为姜黄素的抗微生物和抗菌活性提供了理论依据。Song等[15]则证明姜黄素能通过抑制粘附能力而对变异链球菌引起的龋齿起到治疗作用，消除变异链球菌感染。

2抗氧化作用

姜黄素可通过清除自由基和增强抗氧化酶的活性来实现其抗氧化作用。现已报道表明姜黄素在体内外可以直接清除自由基，如H2O2和NO。另一方面，姜黄素可以增强抗氧化酶的活性，如超氧化物歧化酶(SOD)，还原型谷胱甘肽[16]。孙晓峰等[17]研究表明，姜黄素可上调正常大鼠肺组织HO-1的表达，产生内源性保护作用，并明显减轻肺损伤。而祁小桐等[18]发现姜黄素能激活核因子E2相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应原件(ARE)通路，从而上调抗氧化蛋白γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)的转录和表达。综上提示，姜黄素可通过促进HO-1以及Nrf2/ARE通路等多条途径实现其抗氧化作用。

3抗肿瘤作用

姜黄素的抗肿瘤机制主要涉及诱导肿瘤细胞凋亡，阻断细胞信号传导通路，抑制肿瘤血管形成及提高红细胞膜通透性等多个方面。

3.1诱导肿瘤细胞凋亡通过内外源性通路诱导肿瘤细胞凋亡是抗肿瘤的主要策略之一。姜黄素诱导细胞凋亡的途径主要有线粒体途径、p53途径、Bcl-2家族蛋白途径等，研究表明姜黄素通过线粒体途径诱导细胞凋亡，它可诱发细胞色素C和一些凋亡诱导因子的释放，或降低线粒体膜电位和Bcl-2水平，增加Bax水平，激活Caspase-3[19]，上调Caspase-4，9表达[20]，借助线粒体依赖途径阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡[21-22]，并证明姜黄素诱导血管瘤内皮细胞发生凋亡，是以剂量依赖性和时间依赖性方式进行的。

3.2阻断细胞信号传导通路信号传导通路的异常是驱使肿瘤生长的核心机制。研究表明姜黄素可通过调控多种信号通路来达到抗肿瘤目的。Aoki等[23]发现，姜黄素通过抑制AKT/mTOR/p70S6k通路和激活ERK1/2通路，抑制神经胶质瘤细胞株生长。Datta等[24]在研究姜黄素对人肺癌细胞TGF-β信号的作用中发现，姜黄素能抑制TGF-β所诱导Smad2/3的磷酸化，提示姜黄素可抑制TGF-β/Smad信号转导通路在肺癌细胞中的过度表达，由此可见，姜黄素可通过阻断细胞信号转导途径抑制癌细胞生长。

3.3抑制肿瘤细胞增殖与转移Curic等[25]研究发现姜黄素能使脑膜癌细胞生长阻滞在G2/M期，对脑膜癌细胞具有抗增殖作用。低氧诱导因子-1(HIF-1)在多种肿瘤细胞的增殖和转移中起关键作用[26]；蔡少鑫等[27]研究表明在常氧、缺氧状态下加入姜黄素后，乳腺癌细胞系中HIF-1水平明显降低且癌细胞增殖明显降低，故姜黄素可通过调控HIF-1 抑制乳腺癌的增殖和转移。

3.4抗血管新生毛细血管生成是肿瘤微环境中的主要特征之一，抑制毛细血管生成对于抑制肿瘤营养支持具有重要意义。梁斌等[28]研究发现，姜黄素可以通过抑制内皮细胞增殖和迁移，从而抑制新生血管生成。一些研究也发现姜黄素可降低血清血管内皮生长因子(VEGF)水平，抑制滑膜VEGF及VEGFR-2的表达，减少滑膜血管密度[29]，说明姜黄素具有抗新生血管作用。

4抗纤维化作用

纤维化主要的病理改变为组织器官内纤维结缔组织增多但实质细胞减少而造成组织器官结构破坏和功能减退。肝纤维化的逆转机制之一是肝星状细胞(HSC)的凋亡。赵珍东等[30]发现姜黄素在抑制小鼠HSC增殖，促进HSC凋亡同时，对HSC表达TGF-β1方面有明显抑制效果，并下调Smad3在HSC的表达，提高Smad7的表达，表明姜黄素能有效抑制TGF-β1及细胞内信号在HSC中的表达，阻止促肝纤维化效应。孔德松等[31]发现姜黄素可显著下调α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和纤维蛋白的表达，减少细胞外基质的沉积，进而发挥抗肝纤维化作用。黄春芳等[32]则研究表明姜黄素能降低肺组织胶原蛋白过度沉积，促进Cathepsin K蛋白及mRNA表达而降解过度分泌的细胞外基质，减少肺部胶原的过度沉积而实现抗小鼠肺纤维化作用，综上提示，姜黄素在逆转肺、肝、肾等脏器纤维化均有较好作用。

5免疫调节作用

研究发现免疫调节作用与许多疾病之间存在着重大关系。黄红艳等[33]研究表明姜黄素能够呈剂量依赖性显著地抑制树突状细胞共刺激分子CD80、CD83、CD86及HLA-DR的表达，故姜黄素能抑制人树突状细胞的成熟，从而获得免疫耐受性的人树突状细胞。吴迪英等[34]发现姜黄素能抑制细胞内孤儿受体RORγt表达及STAT3磷酸化，抑制小鼠脾脏CD4+CD25+T细胞向Th17细胞分化，并抑制IL-17A、IL-21mRNA合成，也可通过TCR信号使CD25分子上调并最终引起Foxp3的表达降低，减少IL-2的可用性及抑制IL-2产生的能力而完成Treg细胞的分化发育，抑制T细胞活化，有利于免疫耐受，完成免疫调节功能[35]。

姜黄素的作用领域十分广泛，其他方面还有姜黄素可能通过干预Ca2+内流保护神经元[36]，或者通过改善胰岛B细胞治疗糖尿[37]等，拓宽了姜黄素的治疗领域和范畴，但由于姜黄素本身不溶于水，体内吸收差，易代谢，因此研制开发姜黄素的新剂型，以提高其溶解度，增强其药理作用是必由之路。

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(收稿日期：2014-07-26)编辑：薛铁瑛

*基金项目：国家自然科学基金项目(81260595/ H2902)。

中图分类号：R285

文献标识码：A