颅脑外伤与survivin因子关系的研究进展

谢文友，邵 强，吴玉麟 (广东省阳江市人民医院，广东医学院附属阳江医院，广东 阳江 529500)

颅脑外伤(Traumatic brain injury，TBI)是神经外科最常见的疾病，特别在交通发达的当代更加导致这种疾病的多发，直接危害人类的生命。脑外伤其临床治疗主要为手术治疗，但挽救受损神经元，改善神经功能仍面临巨大的困难，本文就颅脑外伤与survivin因子的关系综述如下。

1 颅脑外伤与survivin因子的关系

颅脑外伤(traumatic brain injury，TBI)是神经外科最常见的疾病，特别在交通发达的当代更加导致这种疾病的多发，直接危害人类的生命。2009年根据来自美国疾病控制中心(center fou disease control，CDC)最新数据显示，在美国每年有50 000人死于脑外伤，有超过80 000人出院时仍有相关性后遗症。每年估计有200万例外伤性脑损伤发生在美国，大约有500 000人严重程度足已达到住院要求［1］。创伤性脑外伤队列研究中，TBI后垂体功能减退也逐渐引起人们的关注尤其是欧美国家对此研究较多，颅脑外伤后神经证多由中重型颅脑损伤所致［2］。根据脑膜是否破裂，撞击脑损伤又可分为穿通性脑损伤(penetrating head injury)和闭合性脑损伤(closed head injury)两种类型［3］。通过制备动物模型，可以对TBI的发生发展过程、生物力学机制、病理生理学改变以及实验治疗学效应等方面进行深入研究，以便更有效地指导临床救治。

2 脑外伤的病理特征

最近研究观察已证实在脑外伤病理变化的进程中局部Ca+超载与钙蛋白酶的激活以及半胱天冬酶的激活引起线粒体的损伤，以致细胞色素酶C的释放等都促进了神经元的凋亡。线粒体局部形态学上的改变包括肿胀、线粒体脊与膜的断裂，这些线粒体的改变可能与由Ca+介导的线粒体膜通透性转变(mitochondrial membrane permeability transition，MPT)，小孔的打开相关。MPT小孔的开启与多种疾病的发病机制相联系并且在神经元凋亡中起重要所用［4］。有学者通过动物模型发现，脑外伤患者神经细胞损伤是由多种因素导致，其中最为重要的是脑灌注重型闭合性脑损伤后发生脑水肿、脑肿胀、脑缺血等引起脑组织受损，氧气和葡萄糖在脑内的贮存几乎等于零，只有连续不断地向脑内输送血液，才能维持脑的正常功能［5］。加上糖无氧代谢产生的乳酸增多，造成细胞内酸中毒和高渗透压，更促使Na+、水内流，导致细胞性脑水肿。近年来颅脑损伤的基因水平的研究表明，脑损伤可诱导多种内源性脑保护基因和促神经元凋亡基因的表达。随着基因研究技术的不断进步为分子治疗脑损伤提供很多新的思路和依据。首先可以使用基因技术来上调脑内神经保护因子和营养因子的表达，其次还可以使用分子手段抑制内源性促神经元凋亡因子的表达。内源性脑保护基因在受损神经元中的抗凋亡作用，有的是通过诱导Bcl－2和Bcl－xl的表达来实现的。目前作用已初步明确的损伤相关基因包括:神经生长因子、bc1－2基因家族、神经凋亡抑制蛋白、caspase基因家族等［6］。脑内微血管内皮细胞表达的细胞黏附分子参与正常脑组织结构和功能的维持。保证内皮细胞层的连续性、通透血脑屏障等功能［7］。近年来，国内外学者对创伤性脑损伤治疗进行了很多研究，但脑损伤的病理生理过程相当复杂，创伤产生的剪切力会对细胞膜、神经元胞体、血管床的损伤和伤后脑缺血、脑水肿/脑肿胀和颅内压增高等，及引起继发性脑损伤，在脑损伤后应积极纠正缺血、低氧、脑水肿、感染和水、电解质紊乱。临床治疗常用对症治疗，低温疗法，激素疗法，脑外伤其临床治疗主要为手术治疗［8］。但挽救受损神经元，改善神经功能仍面临巨大的困难。

3 Survivin因子

Survivin因子是1997年由Ambrosini等利用效应细胞蛋白酶受体1的cDNA从人类基因组文库中筛选克隆出的一个新基因，是最近新发现的一种抗凋亡蛋白家族成员，具有独特的组织学分布和强大的抗细胞凋亡能力。survivin在大脑中主要存在于脉络丛室管膜细胞、神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞中［9］。脑外伤的核心是CNS皮质神经元受损。有学者发现:大鼠大脑中动脉闭塞再灌注48 h后，在缺血灶及其周边所生成的微血管中，Survivin可见异常高表达，且微血管的生成密度与Survivin表达量呈正相关［10］。Johnson等［11］对大脑中动脉栓塞的成年兔静脉注射骨髓间质细胞，发现其可通过使兔脑组织中Survivin及Bcl－2上调而减轻局部缺血脑组织的细胞凋亡和坏死，从而增强脑缺血兔的运动能力。在控制性大鼠脑皮质冲击伤模型中，伤区脑皮质和海马组织中星形胶质细胞和神经元亚细胞结构Survivin mRNA和蛋白呈表达上调，可减弱颅脑损伤后的DNA裂解和细胞死亡，被认为具有脑保护作用［12］。从上述的研究中可以推出:survivin因子在脑外伤CNS细胞受损时对促进神经元存活，对促进再生`恢复起关键作用，说明脑外伤后可使用上调survivin因子方法，修复CNS受损细胞。

Survivin因子对脑外伤自我修复起着重要的作用，脑损伤能够刺激内源性survivin因子的表达并能向损伤区迁移，但是这种表达仅发生在脑损伤的早期。这些研究为脑损伤患者带来了新的希望，因此，目前的主要任务是弄清楚内源性survivin因子对各种损伤反应的细胞及分子机制。包括分析反应期参与的特殊分子和影响内源性survivin因子最终表达的局部因素。一旦弄清楚这些机制，就能提供明确的治疗措施，这将为脑损伤的远期恢复提供更好的治疗，很可能会改善因脑损伤而致残的患者的生活质量。

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［12］ Ozisik K，Ozisik P，Yildirim E，et al.Expression of antiapoptotic survivin and aven genes in rat heart tissue after traumatic brain injury［J］.Transplant Proc，2006，38(9):2784.