阿立哌唑、齐拉西酮与利培酮对女性精神分裂症患者雌二醇水平的影响*

赵中健孔德荣李　猛李文学殷　晓赵青霞马闯胜刘小俊张丽霞

阿立哌唑、齐拉西酮与利培酮对女性精神分裂症患者雌二醇水平的影响*

赵中健1，2孔德荣1李猛1李文学1殷晓1赵青霞1马闯胜1刘小俊1张丽霞1

【摘要】目的探讨利培酮、阿立哌唑与齐拉西酮对女性精神分裂症患者血清雌二醇水平影响及意义。方法180例女性精神分裂症患者随机分为利培酮组、阿立哌唑组和齐拉西酮组，每组各60例，疗程6个月，于治疗前及治疗后第1、3、6个月末评定阳性和阴性综合征量表(PANSS)，并检测血清雌二醇水平。另检测30例健康对照者(对照组)的血清雌二醇水平比较。结果利培酮组、阿立哌唑组和齐拉西酮组治疗后各时点PANSS评分与同组治疗前比较均下降(P＜0.01)，同时点组间比较均无显著性差异(P＞0.05)。三组治疗前血清雌二醇水平均低于对照组(P＜0.01) ;利培酮组治疗后各时点血清雌二醇水平低于治疗前(P=0.000)，且均低于其他三组(P﹤0.01) ;阿立哌唑组、齐拉西酮组治疗后各时点雌二醇水平逐渐升高(P＜0.01)，但与对照组比较均无显著性差异(P＞0.05)。结论阿立哌唑、齐拉西酮与利培酮治疗女性精神分裂症患者疗效相当，但阿立哌唑和齐拉西酮能改善女性精神分裂症患者的雌二醇水平。

【关键词】阿立哌唑齐拉西酮利培酮雌二醇精神分裂症

精神分裂症患者的某些现象存在明显的性别差异，男性患者的发病年龄与女性相比平均提前4～6年，而且以阴性症状为主要的临床表现，女性患者则突出的带有情感色彩［1，2］。另外，精神分裂症的发病年龄除了在青春期的发病高峰以外，女性患者还表现为45～55岁期间的第二个发病高峰，而此时正处于女性的更年期，体内雌激素水平急剧下降。这些现象表明，性激素尤其是雌激素与精神分裂症之间存在一定的关系［3］。本研究通过检测精神分裂症患者治疗前后雌激素水平的变化，并与健康对照组进行比较，探讨女性精神分裂症与雌激素的关系及抗精神病药物对雌激素的影响。

1　对象与方法

1.1对象随机选取郑州市第八人民医院2012年7月～2013年9月门诊和住院女性精神分裂症患者215 例(研究组)，符合国际疾病分类第十版(ICD-10)关于精神分裂症诊断标准;阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分≥60分;女性，年龄18～45岁，病程≥1个月，初中文化程度及以上;入组前至少两周内未服用过任何抗精神病药物，至少半年内未服用锂盐、丙戊酸盐、卡马西平等情感稳定剂，未使用单胺氧化酶抑制剂、三环类、四环类及5-羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药物;排除合并躯体疾病(包括内分泌系统疾病)，排除吸烟、酗酒史者，排除妊娠或哺乳期、严重过敏史、和物质滥用者;排除药物不良反应者及不能顺利完成实验者。根据时间先后顺序、单纯随机方法分为利培酮组75例，脱落15例，完成60例;阿立哌唑组69例，脱落9例，完成60例;齐拉西酮组71例，脱落11例，完成60例;因中途更改诊断、治疗方案、提前出院等原因共脱落35例。其中利培酮组平均年龄(26.90± 6.97)岁，平均病程(3.17±3.28)年，平均受教育年限(10.50±3.54)年;阿立哌唑组平均年龄(26.82± 6.16)岁，平均病程(3.36±3.09)年，平均受教育年限(10.03±2.87)年;齐拉西酮组平均年龄(27.38± 7.15)岁，平均病程(3.47±2.89)年，平均受教育年限(9.73±3.17)年。对照组为本院健康职工30例，无严重的躯体疾病、内分泌疾病史，无精神疾病及家族史。年龄19～45岁，平均年龄(25.43±5.25)岁，平均受教育年限(10.63±4.41)年。4组在年龄、病程、受教育年限方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究获得郑州市第八人民医院医学伦理委员会审核批准，获得本人或家属授权同意并签字。

1.2治疗方法

1.2.1给药方法利培酮组在治疗开始时给予利培酮片治疗，1周内加至3～5 mg/d，平均剂量(3.96± 0.84) mg/d;阿立哌唑组给予阿立哌唑片治疗，1周内加至15～30 mg/d，平均剂量(22.38±5.25) mg/d;齐拉西酮组给予齐拉西酮胶囊治疗，1周之内加至60～160 mg/d，平均剂量(96.37±28.01) mg/d。可根据临床需要调整剂量，观察6个月，不使用其他情感稳定剂、抗精神病药物或精神活性药物;治疗过程中出现激越行为或睡眠障碍时，可合并使用苯二氮类药物。

1.2.2量表评定分别于治疗前及治疗后第1、3、6个月末，采用PANSS量表评定疗效。本量表评定均由两名经过培训的精神科医生独立完成，Kappa值为0.91和0.92。

1.2.3标本采集与测定经8～12 h禁食，于第2天清晨6: 00－7: 00时采集肘静脉血5 ml放置于4℃冰箱保存3 h，待充分凝固后3 000 r/min离心10 min，分离血清，并储存于－20℃冷冻保存待测。同样方法采集、保存正常对照组血液标本。激素测定由专人负责，采用美国BECKMAN COULTER公司的ACCESS型全自动微粒子化学发光免疫分析仪(试剂盒为该公司配套，批内变异系数为4%，批间变异系数为7%，检测过程严格按照所提供的说明书进行)，研究组分别于治疗前及治疗后第1、3、6个月末测定血清雌二醇水平，对照组仅治疗前测定血清雌二醇水平，正常参考范围为18～459 pg/ml。

1.3统计学方法所有资料采用IBM SPSS Statistics Version 21.0软件统计分析，研究组组内采用多因素方差分析和LSD法两两比较，组间采用单因素方差分析和独立样本t检验。结果采用均数±标准差(±s)表示，计数资料采用卡方检验。所有的统计检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1三组治疗前后PANSS评分比较经单因素方差分析发现，研究组三组患者治疗前及治疗后第1、3、6个月末PANSS评分比较，差异均无统计学意义(P＞0.05) ;经多因素方差分析发现，研究组组内PANSS评分随治疗时间延长均逐渐下降(P＜0.01)，进一步两两比较发现，利培酮组、阿立哌唑组和齐拉西酮组组内各时点比较，均有显著性差异(P＜0.01)。见表1。

表1　三组治疗前后PANSS评分比较(xs)

注:与同组治疗前比较，*P＜0.01;与同组治疗后第1个月末比较，△P＜0.01;与同组治疗后第3个月末比较，#P＜0.01

组别　治疗前　治疗1个月　治疗3个月　治疗6个月　F值　P值利培酮组(n=60)　90.83±15.59 64.28±12.02*　48.02±8.02△　44.78±6.90△#359.511 0.000阿立哌唑组(n=60) 88.35±16.52 65.97±12.41*　49.7±10.79△　45.88±8.57△#387.953 0.000齐拉西酮组(n=60) 92.37±12.87 64.65±9.39*　50.90±8.75△　46.90±7.91△#356.104 0.000

2.2四组治疗前后雌二醇水平比较

2.2.1四组治疗前后雌二醇水平组间比较四组在治疗前及治疗后第1、3、6个月末雌二醇水平比较，有显著性差异(F=4.075，P=0.008; F=14.849，P=0.000; F=23.241，P=0.000; F=18.486，P=0.000)。进一步两两比较发现，治疗前利培酮组、阿立哌唑组和齐拉西酮组比较均无显著性差异(P﹥0.05)，但三组均明显低于对照组(t=－2.648，P=0.010; t=－2.561，P=0.012; t=－2.786，P=0.007) ;在治疗后第1、3、6个月末，利培酮组分别与阿立哌唑组、齐拉西酮组、对照组比较有显著性差异(t1=－6.040、－6.402、－5.409，t2=－8.544、－8.533、－6.296，t3=－7.297、－7.084、－5.540; P=0.000)，阿立哌唑组和齐拉西酮组雌二醇水平则逐渐升高，但与对照组比较无显著性差异(P﹥0.05)。见表2。

2.2.2四组治疗前后雌二醇水平组内比较研究组组内治疗前后经多因素方差分析，均有显著性差异(P=0.000)。进一步两两比较显示:利培酮组雌二醇水平在治疗后第1、3、6个月末与治疗前比较均有显著性差异(P=0.000)，治疗后第1、3、6个月末两两比较有显著性差异(t1=－2.289，P1=0.026; t2=－2.564，P2=0.013; t3=－2.011，P3=0.049) ;阿立哌唑组雌二醇水平逐渐升高，治疗后第1、3、6个月末与治疗前比较(t1=7.327，t2=6.794，t3=5.184; P＜0.01)，治疗后第1个月末与第3个月末比较(t=3.481，P=0.000)，均有显著性差异;齐拉西酮组雌二醇水平也逐渐升高，其治疗前与治疗后第1、3、6个月末与治疗前比较(t1=5.143，t2=5.326，t3=5.509; P＜0.01)，治疗后第1个月末与治疗后第3个月末比较(t=4.564，P=0.000 )，治疗后第3个月末与治疗后第6个月末比较(t=3.583，P=0.000)，差异均有显著性。见表2。

表2　研究组和对照组治疗前后雌二醇水平比较［pg/ml，(xs)］

组别　治疗前　治疗1个月　治疗3个月　治疗6个月　F值　P值利培酮组(n=60)　43.62±13.99　35.48±8.14　32.75±7.37　33.60±10.90　28.012 0.000阿立哌唑组(n=60) 44.08±13.61　47.47±13.04　49.70±13.57　51.50±15.51　11.515 0.000齐拉西酮组(n=60) 43.47±12.66　48.71±13.78　52.80±16.69　54.10±16.69　20.234 0.000对照组(n=30)54.40±24.64

3　讨论

国内外的众多的研究表明精神分裂症患者可能存在性腺轴功能失调，但研究结果不尽相同。多数研究认为，精神分裂症的生化机理可能与脑内多巴胺活动过强有关［1，2］。雌二醇水平受垂体促性腺激素的分泌调节，而多巴胺则对垂体促性腺激素的分泌呈抑制作用。本研究显示利培酮组、阿立哌唑组和齐拉西酮组在治疗前雌二醇水平低于对照组(P＜0.01)，这与陈海支等［2］、Shirayama Y等［3］、Taherianfard M［4］、马宇行［5］、余生林等［6］国内外学者研究基本相同，提示精神分裂症患者本身体内雌激素水平可能紊乱或低下，可能存在低雌激素血症［7］。治疗后，利培酮组雌二醇水平与治疗前比较下降(P＜0.01)，这与国内陈海支等［2］、于靖等［8］的研究一致。阿立哌唑组和齐拉西酮组治疗后雌二醇水平逐渐升高，且随着临床疗效的提高，雌二醇水平逐渐升高接近对照组，差异无统计学意义，这可能与阿立哌唑及齐拉西酮独特的作用机制有关［9］。根据精神分裂症的“雌激素假说”，雌激素具有抗多巴胺作用［8］，雌激素含量升高可能改善精神病理变化［1］，支持了精神分裂症患者脑内多巴胺活动过强的假说。并据此推测，精神分裂症患者治疗后血清雌二醇水平的变化可能是预测临床疗效的一个有效指标，并在精神分裂症患者的治疗效果评价以及诊断中具有重要意义。但鉴于本研究样本量较小，需要在下一步研究中进一步扩大样本量。

很多研究显示女性精神分裂症患者的雌激素水平与认知功能呈正相关［10～12］，这可能与雌激素可以提供胆碱能神经元密度和海马回突触中的树突棘密度，并在海马回诱导出新的兴奋性突触链接有关［10］。据此推断雌二醇水平升高，可以改善精神分裂症患者的认知功能障碍。本研究结果显示阿立哌唑组和齐拉西酮组在治疗后第1个月末雌二醇水平即开始升高，在治疗后第6个月末雌二醇水平基本达到对照组水平，差异无统计学意义，而利培酮组在治疗后第1个月末雌二醇水平即开始下降，在治疗后第6个月末雌二醇水平持续下降，与对照组比较差异有统计学意义。提示利培酮、阿立哌唑和齐拉西酮虽然疗效相当，但在改善精神分裂症患者的认知功能障碍方面，齐拉西酮和阿立哌唑更具优势。这与宋桂清等［9］、司桂梅等［13］、杨程青等［14］的研究结果一致。而认知功能的恢复对精神分裂症患者的服药依从性、疾病的预后、社会功能康复等方面意义深远。

总之，女性精神分裂症患者可能存在雌二醇水平低下，阿立哌唑和齐拉西酮与利培酮相比能更好地改善女性精神分裂症患者的雌二醇水平。考虑到目前国内女性围绝经期有提前趋势，故本研究中，45周岁的年龄上限略显偏高，可能对本研究结果有一定的干扰作用;另外，入组的复发病例的药物清洗期只有两周，亦不能完全排除清洗期前服用的抗精神病药物对内分泌的影响。以上均需在以后的研究中加以规范。

参考文献

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［3］Shirayama Y，Hashimoto，Suzuki Y，et al.Correlation of plasma neurosterotid levels to the severity of negative symptoms in male patients with schizophrenia［J］.Schizophr Res，2002，58(1) : 69

［4］Taherianfard M，Shariaty M.Evaluation of serum steroid hormones in schizophrenic patients［J］.Indian J Med Sci，2004，58 (1) : 3－9

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［14］杨程青，朱玉华，范毅敏.齐拉西酮对急性期精神分裂症认知功能影响的研究［J］.精神医学杂志，2014，27 (1) : 20－23

Effect of aripiprazole，ziprasidone and risperidone on serum level of estradiol in female schizophrenics

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ZHAO Zhongjian，KONG Derong，LI Meng，et al.
The Eighth People’s Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450007，China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the effects of aripiprazole，ziprasidone and risperidone on serum level of estradiol in female patients with schizophrenia.Methods 180 female schizophrenic patients were randomized into aripiprazole group (60 cases)，ziprasidone group (60 cases) and risperidone group (60 cases) treated with aripiprazole，ziprasidone and risperidone respectively for 6 months.All patients were assessed with Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and were measured to detect the serum level of estradiol at the baseline and at the end of the 1(st)，3(rd)and 6(th)month of the treatment.The serum level of estradiol was measured in additional 30 healthy controls (control group).Results Intragroup comparison showed that total score of PANSS in aripiprazole group，ziprasidone group and risperidone group decreased significantly at each interview-point when compared with the baseline (P＜0.01).No significant difference was found in total score of PANSS in intergroup comparison at each interview-point (P＞0.05).The pre-treatment serum level of estradiol in three treatment groups was significantly lower than that in control group (P＜0.01).Serum level of estradiol in risperidone group at each post-treatment interview-point was significantly lower than that at baseline (P=0.000) and was significantly lower than that in other three groups at each corresponding interview-point (P＜0.01).Level of estradiol at each post-treatment interview-point in aripiprazole group and ziprasidone group increased gradually when compared with respective baseline (P＜0.01)，but no significant difference was found when compared with level of estradiol in control group (P＞0.05).ConclusionAripiprazole，ziprasidone and risperidone have equivalent efficacy on schizophrenia in females.Aripiprazole and ziprasidone can improve the lower serum level of estradiols in female schizophrenic patients.

【Key words】Aripiprazole Ziprasidone Risperidone Estradiol Schizophrenia

(收稿日期:2014－10－10)

作者简介］［第一赵中健(1981～)，女，山东日照人，主治医师，本科，专业:精神卫生

*基金项目:河南省郑州市科技局卫生科研基金资助项目(编号:121PPTGG488)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.01.004

【中图分类号】R749.3

【文献标识码】A

【文章编号】2095－9346(2015)－01－0013－03

作者单位:1.450006，河南省郑州市第八人民医院2.新乡医学院