高压氧对脑损伤后神经功能恢复作用的研究进展

周苏键，彭慧平 (福建中医药大学，福建 福州 350122)

高压氧对脑损伤后神经功能损害的治疗作用，越来越引起人们的关注。现对高压氧促进脑损伤后功能恢复的机制、临床应用及影响疗效的因素作一综述。分析目前其在脑损伤的基础及临床研究中存在的问题，并对其在中枢神经系统功能损害的治疗前景进行展望。

高压氧(hyperbaric oxygen，HBO)医学是从潜水医学发展而来的一门边缘学科，近年来在临床医学上的应用迅猛发展。在HBO 的特殊环境中，除对机体的功能进行调整外，其对功能丧失和结构损伤的组织，尤其是脑损伤后功能障碍的治疗作用，越来越引起人们的关注。现就HBO 对神经系统功能恢复的机制及其对各功能治疗的作用作一综述。

1 HBO 促进功能恢复的机制

1.1 HBO 提高损伤后脑组织氧分压、降低颅内压:脑损伤后脑组织缺血缺氧是继发性脑损伤的主要因素，因此改善脑损伤后脑组织缺氧状态是功能恢复的关键。在0.2 MPa(2ATA)下，脑血流量减少21%，颅内压下降36%。同时，在此情况下，血氧分压可以达到1 400 mm Hg(1 mm Hg=0.1333 kPa)，血氧弥散距离也会成倍增加，这样使脑有氧代谢恢复，ATP 生成增加，脑细胞钠一钾泵运转恢复，脑肿胀消除，保护脑细胞的功能，促进神经细胞的功能恢复［1］，但要使高压氧治疗能降低颅内压，其前提条件是必须保证脑血管运动未发生功能性麻痹(即对吸入二氧化碳有反应)，也就是高压氧治疗必须在脑水肿高峰前介入。否则，一旦脑水肿高峰形成，血管运动发生功能性麻痹，则高压氧作用非常有限。

1.2 HBO 减轻损伤后炎性反应:脑损伤后局部神经组织的变性坏死、脑血流自身调节功能的改变及血管性和细胞性的脑水肿发生、损伤区域神经组织生化代谢紊乱等都与炎性反应有着密切的关系。包长顺等［2］通过观察HBO 治疗对大鼠重型脑创伤后血清中炎症细胞因子水平的影响，发现经HBO治疗后的大鼠与对照组相比，外周血中炎症细胞的活性、各炎症细胞因子的水平均明显降低。众多研究均表明，HBO 可通过抑制细胞间黏附分子(intracellular adhesion molecule－1，ICAM－1)、血管细胞黏附分子(vascular adhesion molecule－1，VCAM－1)、白介素1β(interleukin －1β，IL－1β)等炎症因子的表达减轻脑水肿［3－4］。

1.3 HBO 抑制损伤后氧自由基生成:氧自由基增多是神经细胞损伤的一个重要因素。过多的氧自由基攻击细胞膜磷脂和不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化反应;氧自由基增多还可诱发细胞凋亡。毕长柏等［5］发现HBO 治疗能明显提高缺血再灌注损伤大鼠脑组织超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，有效抑制氧自由基生成、减轻脂质过氧化反应，对脑组织的结构与功能起一定的保护作用。国外研究［6］也表明HBO 可通过阻止或减轻自由基在缺血再灌注中对神经元的损伤，从而使颅脑损伤患者神经功能得到恢复。

1.4 HBO 抑制损伤处兴奋氨基酸的产生:兴奋性氨基酸可引起钙超载、K+大量流出细胞膜，细胞内水Na+潴留，导致急性神经元肿胀、坏死。HBO 治疗能够稳定细胞内兴奋氨基酸的水平，同时稳定细胞内Ca+水平，防止钙超载及过量的兴奋性氨基酸造成的神经细胞变性坏死［7］。侯燕芝等［8］研究说明了高压氧可能通过抑制由全脑缺血再灌注所诱导的兴奋性氨基酸的过度释放来保护缺血再灌注脑损伤。

1.5 HBO 抑制损伤后细胞凋亡:细胞凋亡主要出现在伤灶四周的缺血、缺氧区，即所谓半暗区内迟发性神经细胞死亡。刘勇等［9］通过建立大鼠自由落体脑损伤模型，探讨早期HBO对脑损伤大鼠相关基因Bcl－2、Bax 表达的影响，发现早期HBO 治疗能明显促进颅脑损伤后Bcl－2 的高表达，抑制Bax的表达，能有效抑制颅脑损伤后细胞凋亡。霍颖浩［10］通过研究还发现，HBO 抑制细胞凋亡，也可能是通过抑制兴奋性氨基酸的产生，从而抑制了最终通路Caspase－3 的活性表达。多数的研究均证实HBO 可减少神经元细胞的凋亡，促进神经功能恢复［11－12］。

1.6 HBO 促进内源性神经干细胞增殖、分化:内源性神经干细胞(neural stem cells，NSCs)是指存在于神经系统中，具有多向分化潜能，能自我更新，可以分化成神经元、神经胶质细胞和少突胶质细胞的神经前体细胞。当中枢神经损伤时内源性的NSCs 可被激活，对损伤的脑组织起到修复作用，但其修复能力有限，需要适当的刺激才能提高增殖修复能力［13］。王晓莉、杨于嘉等［14］研究表明HBO 能够促进缺氧缺血性脑损伤(Hypoxic ischemic brain damage，HIBD)新生大鼠NSCs 的增殖，并且其机制与Wnt 信号活化有关。在他们后续的研究中发现HBO 可促进HIBD 新生大鼠内源性NSCs 迁移到大脑皮层并分化为成熟的神经细胞［15］。

1.7 HBO 能增加椎基底动脉血供:经HBO 治疗后颈动脉血流减少而椎动脉血流反增加，有效打断脑缺血脑水肿间的恶性循环，并激活上行网状激活系统，加速觉醒。

2 HBO 对各种功能恢复的治疗作用

2.1 HBO 对损伤后运动功能的恢复作用:脑损伤所致的功能障碍严重影响患者的日常活动，而运动功能及日常生活活动能力(activities of daily living，ADL)的残损是致残的主要原因。王爱曾等［16］将50 例大面积脑梗死恢复期患者分成HBO治疗组和常规治疗组，两组患者均给予常规药物治疗，HBO 治疗组另加入HBO 治疗(2ATA，100 min，1 次/d，共20 次)，疗程结束后，两组各项功能评分均较治疗前有明显改善(P ＜0.05)，HBO 组疗效优于常规治疗组(P ＜0.05)，说明了在常规药物治疗的基础上增加HBO 治疗能明显促进大面积脑梗死患者运动功能的恢复。蒋功达等［17］研究显示，颅脑外伤后，HBO 联合康复功能训练组患者运动功能及ADL 改善程度比单纯康复功能训练组大。Predrag 等［18］通过动物研究表明，HBO 可通过促进轴突再生及突触重塑，从而加快脑外伤模型大鼠运动功能的恢复。总之，HBO 可通过增加脑缺血半影区局部脑血流，挽救缺血半影区的功能，抑制中枢神经细胞的凋亡和坏死，从而改善该缺血半影区所支配的运动功能。

2.2 HBO 对损伤后认知功能的恢复作用:认知功能障碍是脑损伤后患者最常见的障碍之一，严重影响患者的全面康复，成为康复治疗中的一大难题。赵丽茹等［19］以脑外伤后认知功能障碍患者为观察对象，随机分为对照组与试验组，两组患者均接受常规治疗，试验组患者同时接受高压氧治疗，发现试验组患者认知功能改善情况显著优于对照组，考虑与高压氧治疗能够改善患者侧支循环，改善缺氧症状，扩大氧弥散半径等有关。王晓红等［20］采用随机对照实验观察HBO 对颅脑损伤患者认知功能和ADL 的影响，发现HBO 可以安全有效地改善颅脑损伤患者认知功能，并且在定向力、注意力和语言方面改善尤为显著，提高患者的ADL 能力。王文春等［21］进一步的研究发现颅脑伤后7 天～1 个月HBO 治疗患者的ADL 和认知功能恢复显著优于伤后1 ～3 个月和伤后3 个月。此外，相关研究显示HBO 联合头针电刺激［22］、综合康复训练［23］可起到协同效应，提高疗效。

2.3 HBO 对损伤后抑郁的作用:脑损伤后的抑郁症常与躯体功能障碍同时存在，不仅加重了患者的痛苦，还妨碍其神经功能的恢复，增加躯体疾病治疗的复杂性，延长住院时间，并使死亡率和致残率上升。Hua 等［24］将60 例脑出血恢复期抑郁的患者分为对照组及HBO 治疗组，HBO 治疗组在常规药物治疗的基础上给予每日一次HBO 治疗(2ATA，80 min)，结果发现HBO 治疗组汉密尔顿抑郁量表评分(HAMD)及神经功能缺损评分(NSS)均优于对照组(P ＜0.05)。李文［25］以脑卒中后抑郁者为研究对象，分高压氧干预组及常规治疗组，发现高压氧干预组在治疗1 个月后即可开始显效且经过3 个月治疗后抑郁改善情况好于常规治疗组。林香玉等［26］通过观察HBO 对急性脑梗死后抑郁症的治疗效果，发现HBO 治疗对患者情感、神经功能恢复以及增加脑血流量，具有非常明显的作用，尤其对情感的恢复、脑血流量的增加作用更明显，治疗中还发现很多患者睡眠改善，精神好转，记忆力增强，思维能力提高。尤志琚等［27］的研究也进一步证实HBO 对脑卒中患者抑郁状态的改善作用，并且认为HBO 可能通过减轻脑梗死急性期继发的炎性损伤发挥治疗作用。此外，还有一系列的研究证实HBO 联合综合的康复方法，对于抑郁症的改善更加明显［28－29］。

2.4 HBO 对损伤后言语功能的恢复作用:言语功能障碍是脑损伤后常见的后遗症之一。陈卓铭等［30］将40 例失语症患者按人院次序分为治疗组及对照组，对照组患者给予常规治疗，治疗组患者则在此基础上于发病7 d 后加用HBO 干预，治疗15 d 为1 个疗程，每疗程中间休息3 d，共治疗3 个疗程。在每一个疗程结束后检测两组患者的语言能力，发现HBO 治疗能促进失语症患者语言功能康复，患者经1 ～2 个疗程治疗后其语言功能改善较明显，治疗3 个疗程与治疗2 个疗程时比较，患者各项语言功能改善均不显著(P ＞0.05)。陈艳丽［31］对34 例脑卒中后失语症患者康复的治疗方法进行疗效比较，观察到语言训练联合HBO 治疗能显著提高脑血管病后失语症患者的疗效。

2.5 HBO 对损伤后吞咽功能的恢复作用:脑损伤后的吞咽障碍和饮水呛咳两个症状相辅相成极易引起吸人性肺炎和营养不良，严重影响患者的整体康复。刘光健等［32］为了观察联合采用HBO、吞咽训练及针刺风池穴治疗脑卒中后假性延髓麻痹所致吞咽障碍的临床疗效，将75 例脑卒中后假性延髓麻痹所致吞咽障碍患者随机分为对照组、HBO 组、吞咽训练组、针刺组及联合治疗组。分别于治疗前及治疗后第3，6，9，12，15，18 及21 天时，采用改良吞咽功能分级标准评价患者吞咽功能改善情况，发现除对照组患者以外，其他各组患者吞咽功能评分均较治疗前显著改善(P ＜0.05);进一步分析后发现，各组患者吞咽功能疗效顺序和起效先后顺序如下:联合治疗组＞针刺组＞吞咽训练组＞HBO 组＞对照组，组间差异均有统计学意义(P ＜0.05)，说明了HBO 单独运用于吞咽障碍的疗效较差，需与多种康复方法联合使用，进一步提高临床疗效，促进患者吞咽功能恢复。

3 疗效影响因素

除了年龄、性别、病因等不可改变的因素外，目前认为HBO 介入时间及疗程对脑损伤后各能障碍的恢复影响较大。王文春等［21］研究发现在脑外伤后7 天～1 个月介入HBO 治疗患者的ADL 和认知功能恢复显著优于伤后1 ～3 个月和3个月以后的患者，并认为早期介入HBO 治疗能明显改善轻中度颅脑损伤后认知功能。王冰［33］的研究同样证明脑外伤后2周接受高压氧治疗的患者疗效显著，1 个月后再做高压氧者，只能起到康复治疗作用，不能发挥其病因治疗及对症治疗作用。一项动物实验表明［34］，HBO 治疗的时间最好在脑外伤后12 h 内完成，并且宜尽早实施。张艳平等［35］同时研究了不同介入时机和疗程对脑外伤后认知功能障碍的影响，认为在脑外伤后越早开始HBO 治疗效果越好，并且疗程越长疗效越佳。

4 总结

脑损伤后的功能障常受多种因素制约，所以针对该类患者的康复治疗不仅仅只局限于HBO 干预，同时还要结合功能康复训练、心理治疗、针灸及药物等诸多干预措施。在高压氧治疗时还要充分考虑其介入的合理时间及疗程。临床大量研究表明，HBO 作为辅助治疗手段在脑损伤后的功能恢复方面起着举足轻重的作用，但是研究的样本量较小，尚缺乏大样本、多中心的随机对照实验作支撑。近几年的研究使人们对HBOT 治疗神经损伤的机制有了更多的认识。但是，目前对HBO 治疗脑损伤的分子机制还没有完全知晓。同时，还应将HBO 引起的微观细胞及分子的变化研究，同宏观的生物行为学和功能学改善的相关性研究更多地联系起来，这样会使HBO 对中枢神经系统的损伤的治疗作用更具实际应用的意义。

总之，对HBO 对脑损伤的作用尚需更深入的认识，以便使HBO 能更好地应用于临床的疾病治疗中。

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