脑淀粉样血管病及相关脑出血的研究进展

齐洪武，张卫宁，刘岩松

脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)作为一种常发生于老年人的脑内微血管病变，病理特征主要是β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)沉积于皮层、皮层下、软脑膜中或小血管的中膜以及外膜，血管平滑肌失去了正常的生理功能［1］。CAA多发生于60岁以上的老年人，临床易出现反复发作或多发脑叶出血，已成为老年非高血压性脑出血的重要原因之一。伴随社会发展、人口逐渐出现老龄化，CAA发病率亦逐年增高，并且由于老年人普遍使用抗血小板、抗凝类药物，CAA相关性脑出血日益受到临床的重视［2］。

1 发病机制

1.1 基因突变 CAA可分为散发型和家族型。家族型主要表现为常染色体的显性遗传，诱发家族遗传性的CAA首要因素是基因突变，有研究发现此类患者的病变严重程度与发病年龄呈正比［3］。除了淀粉样蛋白前体(APP)基因和早老素基因突变所引起的 CAA外，尚有以下特殊类型［4］:①荷兰型CAA。APP基因的693位密码子畸变后(位于21号染色体)，原Aβ的第22位谷氨酸被谷氨酰胺替代，病理学表达为CAA以及脑内发生淀粉样蛋白的沉积。②冰岛型CAA。Cystatin C基因发生突变，第61位的亮氨酸被谷氨酰胺取代，病理上表达成为波及范围更广的CAA。

1.2 Aβ清除途径 病理条件下Aβ沉积涉及APP生成、裂解后加工、单体集聚、淀粉样蛋白纤维形成、Aβ的清除能力下降等过程［5］。途径:①脑啡肽酶被抑制导致Aβ沉积，半胱氨酸蛋白酶和胰岛素降解酶基因突变则导致脑血管Aβ沉积。②来源于血液的巨噬细胞在血脑屏障穿梭，参与清除血管以及脑组织中的Aβ肽链，Aβ肽链却会诱导巨噬细胞凋亡，使携带Aβ肽链的巨噬细胞淤滞于血管壁，进一步破坏血脑屏障［6］。③脑组织中早期激活的小胶质细胞利于清除Aβ，但病理改变后小胶质细胞发生活化、诱导炎症，导致Aβ清除能力下降，加重了脑组织退行性变［7］。④老龄化患者的脑血管硬化及纤维化改变，减弱了血管壁的弹性，减低了血管壁的搏动幅度，削弱了血管周围的间质液体回流动力，阻碍神经细胞产生Aβ，最终间质液体内Aβ浓度增高，沉积于血管壁，并在脑实质内形成淀粉斑［8］。Aβ沉积造成血管壁改变，主要表现为纤维素样的坏死、血管壁的破裂以及形成微小动脉瘤，这些改变是患者相关性脑出血反复发生的基础［9］。

1.3 平滑肌细胞机制 血管平滑肌细胞能够产生Aβ，病理条件下(如发生平滑肌增生及退行性变，血管堵塞、血流动力学变化，平滑肌细胞内酶改变等)可促使平滑肌细胞产生Aβ40，并能分泌到细胞外，成为脑质膜和脑脊液中的可溶性产物［10］。可溶性Aβ诱导未受损的血管平滑肌出现收缩功能异常，而Aβ42(不溶性Aβ)则促使液体或溶质中沉积毒性物质，使神经细胞的周围环境被破坏，导致中枢神经功能受损［11］。平滑肌细胞分泌非纤维化蛋白寡聚体和部分特定的细胞因子，在细胞外促进蛋白寡聚体集聚形成纤维，进一步加重了Aβ沉积。血管内层的平滑肌被破坏后，血脑屏障遭到损害，血管脆性增加、通透性增强，是CAA相关性脑出血的重要发病机制［12］。

1.4 载脂蛋白E机制 载脂蛋白E是一种多态性蛋白，参与转运胆固醇及其他脂质。载脂蛋白E参与维持机体的脂质代谢平衡，对脂质进行转导以及分化，同时对于Aβ的转运起到重要作用。载脂蛋白E多态性的产生是由于3种主要载脂蛋白E异构体(一个遗传位点上的3个主要等位基因ε2、ε3、ε4所编码)E2、E3、E4之间单个氨基酸替换及其与4种受体的亲和力不同，载脂蛋白Eε2和ε4等位基因是CAA的危险因素［13］。载脂蛋白Eε4促进沉积于脑血管内的Aβ集聚，形成大的颗粒物质，损害血管壁，是CAA相关性脑出血的重要影响因素。载脂蛋白Eε2抑制Aβ在脑实质的沉积，非集聚状态的Aβ增多，直接作用于血管平滑肌细胞，毒性作用造成血管壁的内部结构病理改变，导致血管破裂并出血［14］。由此可见，载脂蛋白Eε4增加 CAA的发病风险，而载脂蛋白Eε2增加CAA相关的脑出血发病率［15］。

1.5 炎症机制 在CAA患者的脑脊液中发现自体Aβ抗体异常增高，此种表达与血管周围Aβ的沉积呈正相关，极有可能是机体对脑脊液循环系统内Aβ产生继发的自身免疫反应［16］。有研究发现，CAA患者脑组织CD4染色阳性，说明有CD4+的T淋巴细胞聚集浸润［11］。CAA患者的脑血管平滑肌细胞能表达补体蛋白 C1qB、C1r、C1S、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和C9等基因的mRNA，生成补体活化经典途径的常见补体，补体蛋白的产生则级联放大血管周围环境中Aβ沉积所引起的炎性反应，进一步破坏脑血管的完整性［17］。近年来发现补体受体1(CR1)的单核苷酸多态性和脑组织内Aβ的沉积呈正相关，也会影响 CAA相关性脑出血的发生率及复发率。

1.6 其他因素 基质金属蛋白酶(MMPs)负责细胞外基质的降解及重塑，隶属锌依赖性肽链内切酶家族，其激活作用参与破坏脑血管的完整性，某些亚型的β-APP蛋白中包含Kunitz型蛋白酶抑制剂结构域［18］。另外饮酒、吸烟等不良生活方式及高脂血症是CAA相关性脑出血的高危因素。

2 病理表现

CAA病理学变化是Aβ沉积继之发生脑血管的病变。β-APP在β分泌酶及γ分泌酶作用下可裂解成为Aβ，包括Aβ40和Aβ42。CAA的病理学亚型包括:①毛细血管基底膜Aβ沉积物附着，脑实质内形成散在的老年斑，毛细血管的血流减少甚至闭塞，主要成分为Aβ42，可能从脑实质中散在的老年斑由小胶质细胞转运而来，与载脂蛋白Eε4基因的多态性以及阿尔茨海默病患者老年斑的淀粉沉积有密切关系［19］。②Aβ与载脂蛋白 Eε2密切相关，沉淀于皮质、脑膜动脉和(或)小动脉。Aβ沉积后，血管的基底膜与血管平滑肌细胞黏附作用被破坏、毛细血管堵塞、局部脑血流的调节能力降低，并最终导致微血管扩张、微动脉瘤形成、血管壁发生纤维蛋白样坏死、血管形成狭窄、血管周边渗出、血管破裂并出血等病理性损害［10］。CAA的病理改变多数呈局限性及片状分布，主要发生于大脑半球的皮质和软脑膜中小动脉，不累及脑静脉及毛细血管壁［20］。显微镜下可见动脉壁的中层和外膜有淀粉样沉积物，尤其在邻近外膜的外表面，可见淀粉样物质完全占据了部分动脉的中间弹力层。相应脑组织涉及额叶、颞叶、枕叶较多，甚少累及大脑白质、基底节和脑干［21］。

CAA的病理变化大多居于脑血管中层，沉淀物质主要是Aβ40、Ⅳ型胶原蛋白和层蛋白，以平滑肌变性为主，伴有纤维型胶原缺失，造成血管壁的脆性增加，导致脑血管破裂脑出血［22］。CAA在组织病理学上可分3级:①轻度:平滑肌细胞的形态及层数、血管结构基本完好，血管中膜及外膜的平滑肌细胞周围仅有少量淀粉样蛋白沉积。②中度:平滑肌细胞的数量改变后明显减少，血管中膜被淀粉样蛋白占据，且血管中膜变薄。③重度:淀粉样蛋白在局部节段血管壁广泛沉积，可见双腔样改变、微小动脉瘤形成，有纤维蛋白样坏死，血液自血管壁漏出。CAA根据淀粉样蛋白分布范围可分为3个阶段［5］:①起始阶段主要分布于大脑皮质和软脑膜的中、小动脉壁。②第二阶段为累及旧皮质区和小脑的血管。③最终阶段则分布到皮质下结构如基底节、白质、丘脑以及脑干。

3 临床表现

CAA相关性脑出血多表现为自发性脑叶出血，约占老年人自发性脑出血的10% ～20%［23］，多处脑叶(皮质或皮质下)出血，多位于额叶、颞叶、顶叶、枕叶及枕顶区域，多发性和周期性的出血多见，表现为点状、纺锤状、粟粒状甚至片状，部分出血灶相互融合形成大量出血［24］。脑微出血是CAA相关性脑出血的一种常见形式，主要位于后皮质(如颞叶和枕叶)，病灶多分布于一侧脑叶［25］。CAA相关性大量出血的形态常不规则，部分病例同时出现硬膜下出血、蛛网膜下腔出血甚至可出现脑室内的出血。皮质－皮质下的血肿进入硬膜下腔形成硬膜下出血，进入蛛网膜下腔引起蛛网膜下腔出血。软脑膜内β-淀粉样变的血管破裂出血进入蛛网膜下腔亦可形成蛛网膜下腔出血。CAA相关性脑出血与高血压脑出血不同，甚少出现于深部中央灰质、胼胝体、脑干［24］。

4 诊断标准及影像学诊断

4.1 诊断标准 CAA的经典波士顿诊断标准［26-27］:①确定的CAA:完全精细的尸检发现患者有部分脑叶、居于皮质或皮质－皮质下的出血，伴有严重血管淀粉样蛋白沉积。②高度怀疑的CAA(有病理学证据支持):部分脑叶、居于皮质或皮质－皮质下有特征性的出血、一定程度的血管淀粉样蛋白沉积，但进行了病理组织检测(清除的血肿或者皮质活检标本)。③高度怀疑的CAA(无病理学证据支持):患者的年龄≥55岁，局限于部分脑叶、居于皮质或皮质－皮质下的出血(含小脑出血)、无其他出血原因的多发性出血。有CT、MRI等影像学检查支持。④可能存在的CAA:患者年龄≥55岁，无其他明确原因的单发性脑叶、居于皮质和皮质－皮质下的出血。有CT、MRI影像学检查支持。

CAA相关性脑出血的拟诊标准［28］:①老年人(年龄≥55岁)发病。②存在多发性的脑出血(尤其是单发或多发脑叶出血)或反复发生的同一或不同区域脑叶出血。③无或有轻度高血压、无明显脑动脉硬化的征象。④可排除肿瘤或存在血液系统疾患等影响。⑤曾诊断为CAA患者的脑出血。CAA相关性脑出血确诊的依据仍是病理结果，典型CAA可见淀粉样蛋白呈节段性斑块状的沉积。早期和晚期的主要区别在于受累血管壁中淀粉样蛋白沉积量不同，受累的血管数目也不同，相应的影像学检查不能作为直接的诊断依据，但CAA相关性脑出血的影像学特征与高血压脑出血不同，有助于鉴别诊断［29］。

4.2 影像学诊断 临床表现决定了患者影像学检查方法的选择。CAA相关性脑出血有临床症状的出血病灶直径＞5 mm，无临床症状的微出血灶直径＜5 mm。对于临床症状表现为急性神经功能缺失或可疑短暂脑缺血发作的患者，可首选行头颅CT平扫检查。头颅CT平扫可以排除急性脑梗死，快速确定有无脑出血，并提供病灶的位置、范围、大小及形态等重要信息。CAA相关性脑出血通常居于皮质－皮质下区，这种特定的分布特征是与Aβ沉积在血管的解剖分布有关［30］。具体CT影像为:①可位于不同部位和不同阶段的皮层或皮层下血肿(一个或多个，大小不等)。②表浅部位的大脑皮质下病灶血肿进入蛛网膜下腔。③血肿腔内有液体样的低密度影，为脑脊液灌入血肿腔或该病灶既往曾有出血吸收后导致的软化灶影像所致。④血肿形状呈多腔状、分叶状或指样放射状。⑤增强后血肿周边可见环状强化。⑥部分患者可伴有脑室出血。如果存在可疑性CAA的皮质－皮质下脑微出血病灶，应进一步行颅脑MRI检查［31］。

MRI诊断脑出血在急性期不如CT，但MRI能够较敏感地显示脑微出血、蛛网膜下腔出血、脑白质改变、表皮表面铁质沉着征等CAA相关表现［32］。MRI可见沿白质分布的T2高信号病灶，具有血管源性水肿的信号特点，呈不对称性，偶尔分布于灰质，MRI上反复出现高信号的病灶易发展为颅内出血［33］。皮质－皮质下的微量出血病灶内发生含铁血黄素改变，造成局部磁场不均匀，T2加权梯度回波(GRE)序列成像信号丢失明显，CAA相关慢性的微量出血应用T2加权GRE序列有助于诊断，使用Aβ结合物PiB的正电子发射层析成像(PET)有助于证实微出血区域是否为淀粉蛋白高集中区域［34］。25%的CAA患者GRE序列上不能显示微出血，而磁敏感加权成像(SWI)则能更敏感地识别，尤其是广泛双侧脑水肿伴有微出血。SWI对脑出血或血液中的脱氧成分极其敏感，可提供脑出血、动静脉畸形、铁沉积的准确信息，对CAA相关性脑出血的早期诊断及治疗、甚至预后均具有重要的临床意义［35］。

5 治疗

CAA相关性脑出血量较大或出血位于颅脑重要部位，引起颅内压明显增高或危及生命，根据患者病情行血肿清除或血肿引流术。非危及生命的出血则可采取药物保守治疗，临床治疗原则及方案与其他原因的出血内科治疗相似，积极控制升高的血压可降低再出血的概率。临床诊断为CAA时，需评估继续进行抗凝治疗及抗血小板治疗的风险，亦即增加CAA相关性脑出血的危险［36］，相应治疗时注意防止抗凝过度、慎用抗血小板类药物以避免并发症［37］。部分伴有痴呆症状的病例，药物对症治疗可辅助应用脑细胞活化剂、胆碱酯酶抑制剂及抗氧化剂等。

一般认为血肿量＜30 ml者药物保守治疗效果较好，而出血量30～60 ml并伴有意识水平进行性恶化的患者需要考虑手术处理，血肿量＞60 ml意识状态呈嗜睡或昏迷，血肿清除手术预后较差。由于血管的淀粉样变，血管的脆性极度增加，辨认的出血责任血管止血困难或止血后易再出血，显微镜下行显微操作彻底止血，可明显降低再出血概率［38］。对于多发的脑叶出血病例，清除危及生命的血肿区域即可。

影响CAA相关性脑出血预后的因素包括年龄、神经功能缺损评分、血肿量、是否伴发多处血肿等，患者年龄≥65岁、血肿量＞60 ml、格拉斯哥评分(GCS)≤8分、伴发有多处的脑叶血肿、血肿并破入脑室出血时，患者临床预后较差［39］。术后血肿复发是影响患者预后最重要的因素之一。

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