霍奇金淋巴瘤并噬血细胞综合征1例报告

周 颖，赵 瑜，陆晓林，刘 婷，于 力

解放军总医院 血液科，北京 100853

病例报告

霍奇金淋巴瘤并噬血细胞综合征1例报告

周 颖，赵 瑜，陆晓林，刘 婷，于 力

解放军总医院 血液科，北京 100853

目的报告1例合并噬血细胞综合征的霍奇金淋巴瘤病例。方法以持续高热起病的1例初治霍奇金淋巴瘤，抗感染治疗效果不佳，予ABVD(表柔比星、博来霉素、长春瑞滨、达卡巴嗪)方案化疗后体温一度控制，后又出现高热，伴进行性全血细胞减少及肝功能恶化，完善相关检查后诊断明确为合并噬血细胞综合征，加予肾上腺糖皮质激素。结果患者噬血得到有效控制，相关指标均恢复正常。结论霍奇金淋巴瘤合并噬血细胞综合征十分少见且预后不佳，其最佳治疗方案有待于进一步探索。

霍奇金淋巴瘤；噬血细胞综合征；混合细胞型；治疗

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又称噬血细胞性组织淋巴细胞增多症(hemophagocytic lympho-histiocytosis，HLH)，分为原发性和继发性，继发性常见于感染、肿瘤等。肿瘤性疾病中以造血系统肿瘤尤其是外周T/NK细胞淋巴瘤多见[1]，又称为淋巴瘤相关性噬血细胞综合征，文献报道总发生率为25% ～ 40%，多为亚洲病例，致死率较高[2-3]。继发于霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)的淋巴瘤相关性噬血细胞综合征极为少见，国内外鲜有报道。现将我科近期收治1例以持续高热为主要表现的霍奇金淋巴瘤合并噬血细胞综合征报道如下，并复习文献资料对其诊治进行探讨。

病历资料

患者男，49岁。主因“反复发热6个月余”于2014年3月28日入本院。患者2013年8月起出现间断发热，体温最高38℃，伴畏寒、寒战、下肢疼痛，抗生素治疗无效。就诊于当地医院，肺CT示颈胸部多发肿大淋巴结，多发骨质改变及软组织肿块，脾大。颈部超声：左侧颈部及锁骨上多发肿大淋巴结，大者2.6 cm×1.3 cm。2014年3月19日行左侧颈部淋巴结切除活检。病理经我院病理科会诊：(左颈部)淋巴结结构消失，混杂的细胞背景中可见典型的Hodgkin and Reed-Sterm berg cell (HRS)细胞，局部可见小血管增生及胶原纤维玻璃样变性。免疫组化：CD3(背景T细胞+)，CD30(大细胞+)，CD15(大细胞+)，CD5(背景T细胞+)，CD20(大细胞-)，CD79a(少数细胞+)，CD38(部分+)，CD138(少数细胞+)，CD1a(-)，Bcl-2(大细胞+)，Bcl-6(-)，Ki-67(+40%)，EMA(个别+)，CD43(背景T细胞+)，CD45RO(背景T细胞+)，CD10(+)，PAX-5(大细胞+)，CyclinD1(少数背景细胞+)，ALK(-)。诊断为经典霍奇金淋巴瘤，混合细胞型。PET/CT：双颈部、纵隔、双肺门、腹膜后和右侧髂血管旁淋巴结肿大，FDG摄取不同程度增高，符合淋巴瘤PET-CT表现；脾大，FDG摄取增高，考虑脾受累；扫描范围内骨质结构FDG摄取弥漫性增高，考虑骨髓受累；余未见异常高代谢病灶。骨髓涂片：骨髓有核细胞细胞增生活跃，可见2%分类不明细胞(反应性？淋巴瘤?)；流式免疫分型和基因筛查未见明显异常。当地医院诊断明确为霍奇金淋巴瘤，混合细胞型，Ⅳ期B。

患者于2014年3月28日入住我科，持续高热，体温最高达40℃左右，血常规示血红蛋白66 g/L，白细胞计数4.00×109/L，血小板计数116×109/L；血生化示白蛋白28.2 U/L，γ-谷氨酰基转移酶113.4 U/L，碱性磷酸酶529 U/L，乳酸脱氢酶437 U/L；降钙素原82.01 ng/ml；真菌D-葡聚糖试验(-)；血培养提示人葡萄球菌。先后予头孢曲松钠舒巴坦钠、亚胺培南西司他丁钠、替考拉宁、左氧氟沙星、两性霉素B等积极抗感染治疗。患者降钙素原水平持续下降，但体温控制不佳，转氨酶及胆红素指标进行性升高。考虑患者发热肿瘤性因素不能排除，2014年4月4日予以半量ABVD(表柔比星、博来霉素、长春瑞滨、达卡巴嗪)方案化疗。具体用药：表柔比星30 mg d1、博来霉素10 mg d1、长春瑞滨10 mg d1、达卡巴嗪300 mg d1。患者体温正常1 d后又出现高热，肝功能进行性恶化，全血细胞进行性减少，外周血白细胞计数2.30×109/ L，血小板计数23×109/L，谷丙转氨酶/谷草转氨酶236.1/526.3 U/L，总胆红素/直接胆红素117.1/104.6μmol/L，铁蛋白5 133 ng/ml、三酰甘油2.10 mmol/L，血浆可溶性CD25＞44 000 pg/ml (参考值＜6 400)，NK细胞活性24.95%(正常15.11% ～ 26.91%)。考虑继发噬血细胞综合征，2014年4月11日起给予甲泼尼龙80 mg/d治疗。患者体温、肝功能及血常规均逐渐恢复正常。2014年4月19日给予ABVD方案第1疗程第15天用药(表柔比星60 mg、博来霉素15 mg、长春瑞滨20 mg、达卡巴嗪600 mg)。2014年4月22日出院，糖皮质激素改为口服，2014年5月5日停用。目前已完成3个疗程化疗，患者一般情况良好，无不适主诉，未再出现发热，血常规、生化、凝血功能等各项指标基本正常。

讨论

HLH是一组因遗传性或获得性免疫缺陷导致的以过度炎症反应为特征的疾病，通常原发于T细胞或NK细胞功能的改变，或继发于感染(主要是EBV)、免疫缺陷或恶性肿瘤。其临床表现和体征包括持续高热、全血细胞减少及肝、脾大[4-5]。根据HLH-2004标准，诊断HLH需符合以下8项指标中的5项：①发热：持续＞7 d，体温＞38.5℃；②脾大(肋下≥3 cm)；③血细胞减少(累及外周血两系或三系)，血红蛋白(Hb)＜90 g/L，血小板(Plt)＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症：三酰甘油＞3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原＜1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾或淋巴结里找到噬血细胞；⑥NK细胞活性降低或缺如；⑦铁蛋白≥500 μg/L；⑧可溶性白介素-2受体(sCD25)水平升高。本例患者符合了8条诊断标准中的5条：发热、脾大、全血细胞减少、可溶性白细胞介素-2受体水平升高、铁蛋白显著升高。嗜血现象在脾和淋巴结中较常见，而骨髓中不常见[6]。骨髓、脾或淋巴结组织中没有噬血现象同样可以确立HLH的诊断[7-8]。

淋巴瘤相关性HLH是成人继发性HLH最常见的原因，其发病机制为淋巴瘤导致体内免疫系统异常活化，淋巴细胞和单核巨噬细胞过度活化并处于失控状态，分泌大量炎性细胞因子，产生过度免疫活性因子，其中IFN-γ、TNF、IL-1、IL-6可导致发热、肝功能损害、高三酰甘油血症和凝血障碍，TNF-α、TNF-γ可抑制造血祖细胞增殖使血细胞生成减少，同时异常增多的噬血细胞引起大量吞噬血细胞后血细胞破坏，最终导致全血细胞减少，从而引发人体多个器官损害，产生各种临床症状[9]。

HLH相关的肿瘤最常见的是T/NK细胞淋巴瘤[10]，其大部分病例均与EBV感染有关[4]。非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型弥漫大B细胞淋巴瘤合并HLH也可见报道，这些病例则几乎均与EBV感染无关[11-12]。而HL虽然也与EBV显著相关，不同亚型中有20% ～ 80%的病例合并EBV感染[13-14]，但是HL合并HLH极为少见。Korman等[15]在1973年发表了第1例HL相关HLH，此后越来越多的病例被报道。HLH-HL多见于男性、混合细胞型或淋巴细胞消减型患者[14,16-23]，这两种亚型在HL中预后较差[24]，常与EBV感染相关[25-27]，提示EBV可能在HLH-HL的发生中起关键作用。有研究表明，EB病毒感染T细胞后表达的EBV潜在膜蛋白LMP-1可能是诱导致炎细胞因子从而产生噬血的原因[14,17]。Ménard等[14]回顾性分析了34例HLH-HL，发现LMP-1在绝大部分患者(94%)中均可检测到。而未发生HLH的HL患者中EBV的阳性率仅20% ～ 40%[28]。LMP-1在肿瘤细胞中的高表达可能导致R-S细胞大量产生Th1细胞因子从而促使了HLH的发生。

淋巴瘤相关性HLH临床经过凶险，死亡率接近100%。既往文献报道中，合并HLH的霍奇金淋巴瘤患者预后极差。本例患者在接受ABVD化疗后病情呈加重趋势，加用糖皮质激素后得到控制，考虑主要是糖皮质激素发挥了抗炎作用。

综上所述，HL在疾病进展及复发时应警惕合并HLH，早期诊断及治疗对预后有重要意义。合并HLH者预后不佳，治疗仍然存在着很大挑战，有待于进一步探索有效的方案。

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Hodgkin lymphoma complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis: A case report

ZHOU Ying, ZHAO Yu, LU Xiaolin, LIU Ting, YU Li
Department of Hematology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

YU Li. Email: chunhuiliyu@yahoo.com

ObjectiveTo describe the symptom of a man diagnosed with mixed-cellularity Hodgkin lymphoma (HL) complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH).MethodsThe patient presented with high fever, pancytopenia and jaundice. His fever was completely unresponsive to broad-spectrum antibiotics and then he was given steroid and ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) treatment. After treatment, his temperature was controlled temporarily while then raised high again with pancytopenia and deterioration of liver function. After a series of laboratory examination, he was diagnosed as HLH and given glucocorticoid.ResultsThe disease was controlled temporarily and the related indexes were back to normal.ConclusionThe present case is very rare with poor prognosis. Large scale studies are warranted to confrm the optimal treatment strategies.

Hodgkin lymphoma; hemophagocytic syndromes; mixed-cellularity; therapy

R 55

B

2095-5227(2015)01-0083-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.01.026

时间：2014-09-05 10:23

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140905.1023.004.html

2014-07-07

卫生行业科研专项项目(201202017)

Supported by the Scientific Research Special Projects of Ministry of Health of China(2011225021)

周颖，女，硕士，主治医师。研究方向：血液系统恶性肿瘤的诊治。Email: zerta@sina.com

于力，男，博士，主任医师、教授。Email: chunhuiliyu @yahoo.com