维生素D3与非酒精性脂肪性肝炎的研究进展

韩红梅，朴熙绪

(延边大学附属医院 消化内科， 吉林 延吉 133000)



短篇综述

维生素D3与非酒精性脂肪性肝炎的研究进展

韩红梅，朴熙绪*

(延边大学附属医院 消化内科， 吉林 延吉 133000)

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的最重要形式，可发展为肝硬化和肝癌。在啮齿类动物中发现维生素D3(VD3)具有抗氧化、抗凋亡、抗感染和抗肝纤维化的作用。补充VD3可部分改善NASH的进展。VD3有望成为临床治疗NASH的有效药物。

维生素D3；非酒精性脂肪性肝炎

维生素D(vitamin D, VD)包括VD2和VD3，VD2存在于植物中，人体所需的VD3主要由皮肤的7-脱氧胆固醇经阳光照射合成，因此，VD3被称为“阳光维生素”。近年发现VD3具有其非经典的作用，如抗氧化、抗凋亡、抗炎、抗纤维化和抗肿瘤等。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)是指肝脏内脂质积累伴有肝细胞的损伤，炎症伴或不伴纤维化，是非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的重要阶段，可发展为肝硬化，甚至肝细胞癌。近年来VD3在NASH中的作用备受关注，本文对VD3与NASH相关的研究现状作一综述。

1 VD3缺乏与NASH的关系

NASH患者常伴有VD3缺乏，二者的关系备受关注。对NHANES III研究数据的分析发现，血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)升高患者血清25(OH)D3水平明显低下，且独立于高甘油三脂(triglyceride, TG)血症、胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)、代谢综合征、性别和年龄等[1]，提示VD3缺乏可引起肝细胞损伤。较高水平的血清25(OH)D3可显著减少成人NAFLD的风险。低血清25(OH)D3水平与NAFLD的相关性也发现于肥胖的青少年， 并发现VD3缺乏与低胰岛素敏感性相

关[2]。在NASH儿童肝活检中也证实低水平25(OH)D3与肝组织学非酒精性脂肪性肝病活动性积分(nonalcoholic fatty liver disease activity score, NAS)和纤维化程度明显相关。近年报道VD3缺乏与NAFLD患者内脏性肥胖无关，但是增加非肥胖的NAFLD的风险[3]，提示VD3缺乏是与肥胖无关的NAFLD/NASH另一个危险因素。VD3缺乏与NASH患者肝组织纤维化程度相关，较低的血清25(OH)D3水平预测肝纤维化的敏感性为79%，特异性63%[4]。VD通过VD受体(vitamin D receptor, VDR)介导而发挥作用，VDR在NASH患者的肝组织炎性细胞中广泛表达，其表达与肝组织学严重程度呈负相关[5]。流行病学证据表明，VD缺乏是NAFLD/NASH严重程度的独立预测因素。

氧化应激和炎性反应是NASH发生和发展的关键环节，VD缺乏可增加氧化应激和炎症[6]，引起或加重NASH。VD3通过脂肪细胞因子作用于NASH是一项比较新颖的研究。目前认为低水平的脂联素是NASH的独立的相关因素，大规模的队列研究中已证实血清25(OH)D3和脂联素水平呈正相关[7]。低VD的NASH大鼠肝组织抵抗素、IL- 4和IL- 6的mRNA水平明显高于VD充足的大鼠，VD缺乏可通过上调抵抗素、IL- 6等肝脏炎性反应和氧化应激基因表达，加重NASH炎性反应和肝组织学NAS[8]。

众多研究提示VD缺乏与NAFLD/NASH相关，然而，近年有报道中国人群的血清25(OH)D3水平与NAFLD无显著的相关性[9]。最新报道239例NAFLD/NASH患者，比较NASH和无NASH两组，结果发现NASH患者IR更严重，但血浆中25(OH)D3浓度无显著性差异，提示血浆25(OH)D3水平与NASH患者IR、肝组织脂质积累和严重程度无相关性[10]。NAFLD/NASH是一种发病机制复杂的疾病，其发生和发展是否与VD3缺乏有关，仍需在实验研究和大规模的流行病学研究中进一步明确。

2 补充VD3改善NASH

NAFLD/NASH伴有VD3缺乏，补充VD3可能对NAFLD/NASH有效。已有报道VD3对不同实验模型NAFLD/NASH的疗效及机制。在高脂饮食诱导的大鼠NAFLD模型[11]，1,25(OH)2D3(1,25-VD3)干预后降低体质量、肝质量及肝指数，呈剂量依赖的方式改善肝组织TG水平，改善肝功能和肝脏脂肪变性，其通过下调肝组织SREBP-1c基因及其目标基因ACC和脂肪酸合成酶的表达，参与脂肪生成过程，同时上调肝组织PPARα及其目标基因CPT- 1表达，参与肝脏脂肪酸氧化过程，提示1,25-VD3可抑制脂肪肝。光疗和口服1α(OH)D3可改善胆碱缺乏氨基酸联合补铁饮食诱导的NASH大鼠的肝细胞凋亡、炎性和纤维化，改善IR和瘦素抵抗，降低血清脂联素水平，上调循环中的VD3水平，部分改善NASH进展，提示光疗法或补充VD可能是一个很好的NASH的补充疗法[12]。在硫代乙酰胺饮食诱导的肝纤维化模型大鼠，1,25-VD3明显降低肝纤维化积分，证实1,25-VD3抑制肝纤维化的进程[13]。在蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导的小鼠NASH模型[14]，1,25-VD3通过对α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原基因的调控达到减缓NASH大鼠进程，并且可改善肝功能。

补充VD3改善NASH进程不仅有实验研究，也有少数临床报道。一项三盲对照临床试验表明，口服VD312周可显著降低血清胰岛素和TG的浓度并改善胰岛素抵抗指数稳态模型评估[15]。另一项平行、双盲和安慰剂对照的临床试验表明，口服VD34个月后与对照组相比，可显著提高血清25(OH)D3水平，显著降低血清丙二醛和高敏C-反应蛋白水平，提示，VD3可减轻NASH患者的全身炎性反应和脂质过氧化[16]。

以上动物和临床试验为VD3改善NASH的临床治疗提供了一些实验和理论依据，但VD3能否用于临床治疗NASH患者尚需进一步深入研究。

3 补充VD3改善NASH的理论基础

在NASH患者中肝脂肪变性导致炎性反应，VD3可能通过调节免疫/炎症系统参与NASH。最近的研究强调炎性细胞因子在NASH发生和发展中的作用。在NASH发展过程中，增加TNF-α、IL- 6和血小板源性生长因子的分泌，从而激活肝星状细胞并转化为成肌纤维细胞，增加细胞外基质蛋白的合成，促进肝纤维化的发生和发展[17]。在巨噬细胞，1,25-VD3能有效地抑制干扰素-γ介导的巨噬细胞活化，这可能是活化的巨噬细胞调节炎症反应和固有免疫的重要的负反馈机制。1,25-VD3通过巨噬细胞Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)1/2上调VDR和CYP27B1，从而诱导抗菌肽的表达，同时，CYP27B1的增加导致1,25-VD3积累，通过VD反应元件转录靶基因，即位于1,25-VD3调节区域的靶基因，进一步激活VDR[18]。1,25-VD3存在时VDR通过取代激活的T细胞的脱氧核糖核酸结合的核因子抑制基因的转录，抑制炎性细胞因子的表达[19]。1,25-VD3或其类似物已被证明能够启动髓系祖细胞分化为巨噬细胞，通过抑制核因子-κB，降低巨噬细胞MCP-1和IL- 6的表达[20]。有报道，1,25-VD3可以调节TLR信号下调miR- 155刺激细胞因子信号传导抑制因子1，控制固有免疫[21]。在高血糖暴露的U937单核细胞中，VD3上调谷氨酸半胱氨酸连接酶和谷胱甘肽还原酶，其催化生物合成谷胱甘肽、减少ROS和促炎性细胞因子，具有一定的保护作用[22]。1,25-VD3改善游离脂肪酸诱导的C2C12细胞培养的IR，明显降低c-jun氨基末端激酶磷酸化[23]。VD3(1,25-VD3和25(OH)D3)呈剂量依赖地抑制脂多糖诱导的P38的磷酸化，减少由人单核细胞分泌的IL- 6和TNF-α[24]。在肝星状细胞，1,25-VD3显著减少细胞外基质沉积，具有抗肝纤维化的作用[19]。

VD3不仅具有抗氧化、抗感染和抗纤维化活性，还具有抗凋亡活性。在同种异体移植研究中发现，1,25-VD3明显增加Bcl- 2和bcl XL水平，下调Bax和caspase- 3水平，显著抑制肝细胞凋亡[25]。

VD3在代谢紊乱中起一定作用，其通过增加肠道和肝脏的胆汁酸水平及胆汁酸受体活性，调节脂肪酸和血糖代谢。VD3对机体代谢的调节作用可能与其改善NASH的疗效有关。

综上所述，VD3可能具有抗氧化、抗凋亡、抗感染和抗肝纤维化等作用，补充VD3可改善NAFLD/NASH。

4 展望

综上所述，已有的多数实验研究表明，VD3缺乏与NASH相关，补充VD3可能对NASH有保护作用。但临床研究结果不尽一致，究其原因可能与研究的样本不足和研究方法不同有关，也可能与地区和种族差异有关，需要大量严格的随机双盲临床试验。VD3对NASH作用机制尚不明确，尤其对NASH发生发展的分子机制和各种信号通路的影响需要深入研究。

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Research progress on vitamin D3and non-alcoholic steatohepatitis

HAN Hong-mei, PIAO Xi-xu*

(Dept. of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Yanbian Medical University, Yanji 133000, China)

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is recognized as the most severe form of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), with likely progression to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Vitamin D3(VD3) has been shown to act as an anti-oxidant, anti-apoptotic, anti-inflammatory and anti-fibrotic compound in rodents. VD3supplementation partly ameliorated the NASH progression and thus can be an effective approach for the intervention in clinical NASH.

vitamin D3; non-alcoholic steatohepatitis

2015- 04- 23

2015- 07- 01

1001-6325(2015)12-1705-04

R575.1

A

*通信作者(corresponding author)：xixupiao@aliyun.com