血清HGF和IL-6水平与非小细胞肺癌预后的相关性研究

孙　真，薛　颖，王东霞，王　英　(解放军第二炮兵总医院呼吸科，北京 100088)

血清HGF和IL-6水平与非小细胞肺癌预后的相关性研究

孙真，薛颖，王东霞，王英(解放军第二炮兵总医院呼吸科，北京 100088)

[摘要]目的研究非小细胞肺癌患者血清中HGF和IL-6水平与其预后的相关性。 方法我院2013年3月至2014年5月109例患者进行肺癌根治手术，术前检测血清中HGF和IL-6的浓度，术后对所有患者随访1年。患者肿瘤分期：Ⅰ-Ⅱ期组67例、Ⅲ期组38例及IV期组2例；肿瘤类型：腺癌(ADC)患者79例、鳞癌(SCC)患者26例以及4名其他非小细胞肺癌患者；TNM分期：pN(-)组72例、pN(+)组31例；pT(T1-T2)组77例、pT(T3-T4)组28例。结果血清中HGF和IL-6的平均浓度分别为860 pg/mL和2.7 pg/mL。生存分析显示血清HGF水平并不影响非小细胞肺癌患者的肿瘤分期及分型，而鳞癌组患者血清IL-6水平明显低于其他癌症类型患者(P=0.001)。高HGF和IL-6组的患者总生存率要差于低HGF和IL-6组的患者，差异有统计学意义(HGF，P=0.019；IL-6，P=0.002)。Ⅲ期患者中分析显示，与低HGF和IL-6组的患者比较，高HGF和IL-6组表现出较差的总生存率。结论HGF和IL-6的水平可作为预测非小细胞肺癌患者预后的有效指标。

[关键词]非小细胞肺癌；血清；肝脏生长因子；白细胞介素

肺癌是世界上发病率较高的恶性肿瘤[1-2]，目前尚无有效针对肺癌的肿瘤标志物以达到早期诊断、早期治疗的目的。因此选取有效的血清学标志预测Ⅲ期非小细胞肺癌患者的预后对于治疗方案的选择有重要的指导意义。肝细胞生长因子(hepatic growth factor，HGF)是肝脏的再生过程释放到血液中的一种因子[3-4]，可以通过增强肿瘤细胞的迁移能力和促进血管生成，进而促进肿瘤的增殖和迁移[5]。大多数表皮细胞和癌细胞表明均有HGF受体(c-MET)和原癌基因表达产物[6]。血清或肿瘤组织中HGF的浓度与多种癌症的进展相关[7-10]。白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)具有多种功能并且在多种肿瘤中表现出促进肿瘤进展的能力[11]，可以通过激活小鼠肺泡上皮细胞的STAT3通路介导炎症的发生和肺腺癌的发生[12]。人肺腺癌细胞突变的表皮生长因子受体(EGFR)可以通过上调IL-6的表达进而激活STAT3途径[13]。目前对于血清中HGF和IL-6的水平能否作为非小细胞肺癌预后的因素目前仍不清楚。本研究旨在通过这项研究明确非小细胞肺癌患者血清中HGF和IL-6的水平和其生存率之间的关系。

1资料与方法

1.1临床资料

我院2013年3月至2014年5月109例患者进行肺癌根治手术，其中男67例，女42例。53例年龄大于66岁，55例小于等于66岁。按照UICC第7版的标准对肿瘤进行病理学分期。按照肿瘤分期109例患者分为I-Ⅱ期组67例、Ⅲ期组38例及IV期组2例。109例患者包括腺癌(adenocarcinoma，ADC)患者79例、鳞癌(squamous carcinoma，SCC)患者26例以及4例其他非小细胞肺癌患者，分别为ADC组、SCC组和其它组。按照TNM分期109例患者分成pN(-)组72例、pN(+)组31例；pT(T1-T2)组77例、pT(T3-T4)组28例。

1.2检测方法

109例患者手术前均采血，血样在室温静置20 min，随后5 800 g离心5 min，分离血清，于-70 ℃冻存。使用ELISA试剂盒(eBioscience公司)检测血清中HGF和IL-6的水平。

1.3统计学分析

临床结果的关系以及HGF和IL-6含量分析采用Mann Whitney或者Kruskal Wallis test方法分析。采用Spearman’s rank correlation test对相关性进行分析。采用log-rank检验对预后相关单因素进行分析，采用Cox比例风险模型对预后相关的多因素进行分析，最终采用SPSS 19.0软件对数据进行统计学分析。P<0.05为具有统计学差异。

2结果

2.1患者血清HGF和IL-6水平

血清HGF水平范围为215～2 000 pg/mL，平均水平875 pg/mL。对于年龄、性别、肿瘤种类、肿瘤分期、pN及pT因素分组的患者的HGF水平比较，并无显著性统计学差异(P=0.584，P=0.086)；血清IL-6水平范围为0～62.0 pg/mL，中值水平2.7 pg/mL，平均水平5.0 pg/mL。SCC组患者及大于66岁患者的IL-6水平显著性高于其他组，且不同肿瘤类型患者的IL-6水平也存在明显统计学差异，P=0.001具有统计学差异。

2.2生存率相关分析

对各个分期的患者(Ⅰ期50例，Ⅱ期17例，Ⅲ期38例)进行整体生存率分析比较，发现Ⅰ～Ⅱ期患者与Ⅲ期患者的生存率存在统计学差异(P<0.001)。虽然Ⅱ期患者人数较少，但Ⅱ期患者都接受了和I期患者同样的手术，因此本研究中将Ⅰ期和Ⅱ期患者合并分析。肿瘤大小(T因素)也是一个非常重要的预后因子。

腺癌患者的预后明显好于其他类的非小细胞肺癌患者(P=0.007)。女性患者的预后好于男性患者(P=0.023)。对单个因素进行统计学分析发现：性别、分期、组织学分型、HGF水平、IL-6水平、pT和pN对整体生存率都有影响；对多因素进行统计学分析发现：IL-6 (P=0.034，HR=3.46)，淋巴结转移pN因素(P=0.004，HR=3.71)以及pT因素(P=0.001，HR=4.41)具有显著性统计学差异(见表2)。

单因素分析结果显示组织学分型、分期、pN因素以及pT因素都具有统计学差异；多因素分析结果显示组织学分型(P=0.02，HR=2.40)和pN 因素(P=0.036，HR=2.41)具有统计学差异。

2.3Ⅲ期临床患者生存率相关分析

对Ⅲ期临床患者进行整体生存率的多因素分析发现：高血清HGF水平(P=0.038，HR=3.97)以及高血清IL-6水平(P=0.045，HR=4.76)的患者预后较差。非ADC的NSCLC患者的预后相比ADC患者较差，尽管组织学分型会影响IL-6的血清水平，但纳入IL-6后上述差异便没有了统计学意义。另一方面，HGF和IL-6血清水平与Ⅰ～Ⅱ期患者整体生存率和无病生存率无关联。

3讨论

HGF是一个促浸润刺激因子，其可以诱导细胞分化，高血清HGF水平可作为潜在的转移标记[14-15]。也有报道[16]称肿瘤细胞或炎症细胞分泌的IL-6能够刺激肺部成纤维细胞分泌HGF。IL-6直接刺激肺部肿瘤的发展[13]。还有文献[17-18]报道称IL-6水平会随着NSCLC分期的进展而增加，推测出低水平的血清IL-6与好的化学治疗效果的相关性。若肿瘤细胞从初始肿瘤位点转移，则会刺激局部释放IL-6和HGF，这将会加剧疾病发生。本研究结果显示了HGF和IL-6水平的相关性，认为IL-6水平一定程度上可以反映HGF的血清水平。

无病生存率受这些细胞因子的影响，但癌症复发率与这些细胞因子水平并无关联。化学治疗将会影响整体生存率。Kasahara等[19]分析了晚期NSCLC患者的HGF血清水平。发现吉非替尼耐受与HGF的水平相关，这与前期研究[20-21]证明的HGF/MET信号通路在EGFR突变的NSCLC患者对吉非替尼耐受中起重要作用是一致的。IL-6也可作为前列腺癌症患者耐受多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂的生物学标志物[22]。本研究中，对可切除Ⅲ期NSCLC癌症的患者使用紫杉醇和卡铂进行辅助化学治疗，结果显示HGF和IL-6会诱导对化学治疗的耐受。已有报道[23-24]称IL-6通过激活细胞内PI3K/AKT和STAT3信号通路降低癌细胞对化学药物的敏感度，例如紫杉醇和卡铂；而HGF也具有相似的功能。

本研究发现，患者血清HGF水平并不影响非小细胞肺癌患者的肿瘤分期及分型。不同性别、年龄、TNM分期的患者HGF水平也无显著性统计学差异。而鳞癌组患者血清IL-6水平明显低于其他癌症类型患者。对患者生存率的分析发现，高HGF和IL-6组的患者总生存率要差于低HGF和IL-6组的患者，差异有统计学意义。单独在Ⅲ期患者中分析同样显示，相比低HGF和IL-6组的患者，高HGF和IL-6组同样表现出较差的总生存率，说明HGF和IL-6可作为癌症治疗的分子标靶，低血清IL-6和HGF水平Ⅲ期NSCLC患者采用手术治疗方案能获得更长的生存期。

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(编辑：左艳芳)

Correlation research between prognosis of NSCLC patient and serum levels of HGF and IL-6

SUN Zhen，XUE Ying，WANG Dong-xia，WANG Ying(Department of Respiratory Medicine，PLA Second Artillery General Hospital，Beijing 100088， China)

Abstract:ObjectiveTo study the correlation between prognosis of non-small cell lung cancer (NSCLC) patient and serum levels of HGF and IL-6. MethodsEligible 109 NSCLC patients and preoperative blood samples of each patient in our hospital from March 2013 to May 2014 were collected.Then the levels of HGF and IL-6 of serum samples were detected by using ELISA kit.All patients were followed up for 1 year.The neoplasm staging:67 cases were staging Ⅰ-Ⅱ,38 cases were staging Ⅲ,2 cases were staging IV.There were 79 cases with adenomatous carcinoma(ADC),26 cases with squamous carcinoma(SCC) and 4 cases with NSCLC.According to the TNM staging,there were 79 cases in pN(-) group,31 in pN(+) group,77 in pT(T1-T2) group and 28 in pT(T3-T4) group. ResultsThe average concentration of HGF and IL-6 in serum were 860 pg/mL and 2.7 pg/mL respectively.Analysis of survival indicated that，compared to those patient with lower serum level of HGF and IL-6，the survival rate of patient with high serum level was much lower.The difference was statistically significant (HGF，P=0.019;IL-6，P=0.002).The analysis of the patients with stage Ⅲ disease separately also indicated that survival rate of patient with lower serum of HGF and IL-6 was higher than others. ConclusionThe serum levels of HGF and IL-6 might be a effective indicators for predicting prognosis of the NSCLC paitents.

Keywords:NSCLC;Serum;HGF;IL-6

[收稿日期]2015-01-10[修回日期] 2015-02-07

[通讯作者]王英，E-mail：wangyingnet163@163.com

doi:10.11659/jjssx.01E015076

[中图分类号]R734.2；R446.11

[文献标识码]A

[文章编号]1672-5042(2015)04-0403-03