ARID1A在恶性肿瘤中的研究进展

高增法，吴永娜，李 汛，5*

（1.兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000;2.兰州大学第一医院普外二科，甘肃兰州 730000;3.兰州大学第一医院东岗院区普外科，甘肃兰州 730000;4.兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室，甘肃兰州 730000;5.甘肃省肝胆胰研究所，甘肃兰州 730000）

ARID1A在恶性肿瘤中的研究进展

高增法1，2，3，4，吴永娜2，4，5，李 汛1，2，3，4，5*

（1.兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000;2.兰州大学第一医院普外二科，甘肃兰州 730000;3.兰州大学第一医院东岗院区普外科，甘肃兰州 730000;4.兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室，甘肃兰州 730000;5.甘肃省肝胆胰研究所，甘肃兰州 730000）

SWI/SNF是一种ATP依赖的染色质重塑复合物，ARID1A基因是SWI/SNF复合物的一个重要亚基，其功能失调可造成染色质重塑异常进而引起肿瘤等疾病的发生。ARID1A在卵巢癌、肝癌、乳腺癌、肾癌和膀胱癌等多种恶性肿瘤中频繁发生低表达或者缺失性突变，表明ARID1A是一种重要的肿瘤抑制基因。

ARID1A;染色质重塑;肿瘤抑制基因;恶性肿瘤

*通信作者（corresponding author）:lxdr21@126.com;lxdr21@sohu.com

恶性肿瘤是目前威胁人类健康的第一杀手，是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病，给人类社会带来巨大负担，但目前对恶性肿瘤的主要致病基因及其分子机制研究尚不清晰，加之人口老龄化和环境污染的存在，我们面临的恶性肿瘤形势日益严峻，因此对恶性肿瘤的主要致病基因及其分子机制的研究在肿瘤的预防和治疗中起关键作用。染色质重塑在DNA复制、重组和肿瘤抑制等方面发挥重要作用，AT丰富结合域1A（the AT-rich interactivedomain 1A，ARID1A）基因最早发现是 SWI/SNF（mating-type switching，SWI/sucrose non fermenting，SNF）染质重塑复合物家族的一个重要亚基［1-2］，其亚基功能失调可引起染色质调节异常，其与卵巢透明细胞癌的发生发展密切相关，深入研究发现该基因的低表达或者缺失突变与多种恶性肿瘤相关［2-9］，表明ARID1A是一个潜在的抑癌基因。在此，我们将ARID1A基因的相关研究进展作一简要综述。

1 ARID1A的基本特征

1.1 ARID1A的基本结构

人类ARID1A基因位于染色体lp35.3，是肿瘤中频繁突变的一个位点。ARID1A包含20个外显子，编码由一个相对分子质量约240 ku、2 285个氨基酸残基所构成的蛋白质，一般定位于细胞核。ARID1A包含两个结构域，分别为N端由100个氨基酸残基构成的可与富含AT的DNA结合的ARID结构域和C端富含亮氨酸的3个LXXLL基序。其中，N端序列的结合无特异性，而C端存在的3个基序构成了糖皮质激素受体（GR）结合的结构域，能够与GR等细胞核转录因子结合增强转录效应［1］。

1.2 ARID1A与染色质重塑的关系

染色质重塑在转录、DNA复制和DNA损伤修复等细胞核的各项活动中发挥重要作用，突出了染色质重塑对细胞核功能调节的重要性［5］。染色质重塑的整个过程主要主要涉及到两类复合物:一类是ATP依赖的染色质重塑复合物（ATP remodeling complexes），另一类是组蛋白修饰复合物［6］。SWI/SNF是一种ATP依赖的染色质重塑复合物，最早在研究酵母交换型转换（mating-type switching，SWI）和蔗糖不发酵（sucrose non fermenting，SNF）时发现的。SWI/SNF染色质重塑复合物由多亚基构成，BRM（Human Brahma）和BRG1（Brahma-related gene 1）为其中的催化亚基，两者均为ATP酶，利用ATP水解产生的能量为染色质重塑提供能量支持［7］。ARID1A基因编码的大分子核蛋白 BAF250a，是SWI/SNF的复合物成员，通过DNA或蛋白质的相互作用调控复合物的靶三向性，参与基因转录、DNA合成等重要的细胞核内活动，其功能失调可造成染色质重塑异常进而引起肿瘤等疾病的发生［8］。

2 ARID1A参与肿瘤抑制的特性及机制

2.1 ARID1A参与细胞的增殖、分化与凋亡的调控

有研究表明ARID1A在抑制细胞增殖、促进分化和凋亡等方面发挥重要作用［9］。ARID1A通过调控细胞周期发挥抑制细胞增殖的作用，通过诱导P21因子的表达，促使其与细胞周期蛋白CDK2/CDK4复合物结合并抑制其活性，使细胞周期停滞于G1期，ARID1A除在G0期表达较高外，在其他期则表达下调，细胞分裂旺盛细胞中则几乎完全缺失［2］。在胃癌和乳腺癌细胞系中分别沉默野生型ARID1A基因，细胞的增殖能力明显增强，使沉默的细胞系中重新再表达ARID1A基因后细胞增殖能力得到抑制［10］;ARID1A通过调节细胞分化ARID1A在早期胚胎和胚胎干细胞中表达较高，在胚胎干细胞中敲除ARID1A基因后，胚胎干细胞丧失了分化为心肌和脂肪细胞的能力。ARID1A在早期胚层发育中同样发挥重要作用，基因缺乏会引起胚胎干细胞基因表达谱改变，与细胞发育相关基因Gata4、Gata6、Tnt2和Myl3表达增加，干细胞自我更新基因表达降低，进一步证实了ARID1A对干细胞保持和分化的重要性。BAF250a缺失的小鼠胚胎干细胞更新和分化能力受损，胚胎在6.5 d时发育停滞，证实ARID1A在早期胚层的分化和发育过程中发挥重要作用［11］;ARID1A是一个fas（TNFRSF6）介导的凋亡基因，在白血病细胞中敲除ARID1A基因，结果发现由fas介导的细胞凋亡被抑制［12］。ARID1A也可通过调节靶基因BCL-2和cyclin D1来促进细胞凋亡［13］。因此，ARID1A基因可能通过影响以上3种典型细胞发展过程来发挥肿瘤抑制作用。

2.2 ARID1A参与PI3K/AKT信号通路的调控

酰肌醇三磷酸激酶（PI3K/AKT）信号通路的激活是多种癌症进展的重要机制，能够促进癌症转移，抑制癌细胞凋亡、黏附和转化，调节细胞的增殖和分化［14-15］。ARID1A突变与 PI3K/AKT信号通路的激活具有重要的相关关系［11］，在卵巢透明细胞癌中PI3CA激活突变与ARID1A缺失突变同时发生，在46%ARID1A缺失的肿瘤中同时存在PI3CA的突变［16］。卵巢透明细胞癌ARID1A基因突变可以激活PI3K/AKT信号通路，引起PIC3CA基因激活，抑癌基因PTEN失活，导致肿瘤发生［17］。ARID1A表达缺失的子宫内膜癌中PI3K/AKT信号通路频繁发生突变（PTEN的缺失或者PI3CA的激活），在ARID1A表达的子宫内膜样肿瘤中PI3K/AKT突变率大大降低［5］。ARID1A不仅是子宫内膜癌潜在的驱动基因，其突变直接导致 PI3K/AKT信号通路的激活［18］。ARID1A能否作为肿瘤治疗的靶基因还有待于进一步的研究。

3 ARID1A突变与恶性肿瘤的关系

Huang等利用外显子测序技术测定110例具有门静脉癌栓（PVTTs）、HBV阳性的肝癌患者的体细胞突变，发现ARID1A基因的突变最为关键，其中ARID1A基因的突变率为 13%（14/110）［19］，表明其在肝癌的发生发展中发挥重要作用。对496例乳腺癌组织标本中ARID1A基因编码的大分子核蛋白BAF250a表达情况进行检测，结果发现其中65.3%（324/496）的标本中BAF250a蛋白表达缺失。通过进一步的分析发现BAF250a蛋白表达缺失与乳腺癌的组织学分级、淋巴结转移、TNM分期、ER（+）、PR（+）、C-erbB-2（－）和P53（－）等临床病例特征因素密切相关（注:+正相关;－负相关），ARID1A在乳腺癌中发挥重要的肿瘤抑制作用［20］，BAF250a蛋白可能是治疗乳腺癌的新的潜在靶标。异常的染色质调节是肾癌发病机制的一个关键步骤，ARID1A基因编码的核蛋白BAF250a在67%（53/79）透明细胞癌样本表达降低，ARID1A低表达与肿瘤分期和分化有关［21］，提示ARID1A的蛋白水平可作为一种评估肾透明细胞癌预后的标志物。膀胱移行细胞癌标本中同样存在ARID1A的表达缺失，其缺失程度与肿瘤分期、分化和预后相关［22］，ARID1A基因的失活在膀胱癌变的过程中起到关键作用。ARID1A基因在胰腺癌、胆管癌和食管癌［23-25］等均有表达降低或缺失，ARID1A作为一个重要的肿瘤抑制基因，在这些肿瘤的发生发展过程中可能起重要作用。

4 结语与展望

染色质重塑在胚胎发育、基因转录、DNA修复、细胞凋亡和肿瘤抑制等方面发挥重要作用。ARID1A基因作为一种染色质重塑因子，在多种肿瘤中表达降低是一种重要的肿瘤抑制基因。ARID1A低表达或者缺失的主要原因是启动子甲基化和编码区的突变，拷贝数目缺失也会导致ARID1A基因的低表达或缺失［21］。目前关于ARID1A详细的分子抑癌机制有待进一步的研究，但仍有多个关键性的问题亟待阐明，如ARID1A与P53在肿瘤发生过程中的相互作用关系;ARID1A在不同肿瘤中的突变频率差别;肿瘤生长是否受ARID1A基因组状态的影响;ARID1A作为一种广谱抑癌基因，能否作为肿瘤早期诊断的标志物等。随着研究的不断进展，ARID1A基因的功能及其详细的分子作用机制会日渐清晰，将更有利于深化对肿瘤发生机制的认识，拓展肿瘤治疗的新途径，延长肿瘤患者寿命。

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Advances in research onARID1Ain Malignancies

GAO Zeng-fa1，2，3，4，WU Yong-na2，4，5，LI Xun1，2，3，4，5*

（1.the First Clinical Medical College，Lanzhou University，Lanzhou 730000;2.the Second Dept.of General Surgery，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000;3.Dept.of General Surgery，Donggang Hospital District，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000;4.Gansu Province Key Laboratory of Biotherapy and Regenerative Medicine，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000;5.Gansu Province Institute of Hepatopancreatobiliary，Lanzhou 730000，China）

SWI/SNF is an ATP-dependent chromatin remodeling complex.ARID1Agene is an important subunit of SWI/SNF complex and its dysfunction can cause abnormal chromatin remodeling，resulting in tumorigenesis.ARID1Aoccurs frequently low expression or deletion mutation in a variety of malignant tumors，such as ovarian cancer，liver cancer，breast cancer，stomach cancer，lung cancer and so on，which indicates thatARID1Ais an important tumor suppressor gene.

ARID1A;chromatin remodeling;tumor suppressor gene;malignant tumor

R730.5

A

10.16352/j.issn.1001-6325.2015.09.028

1001-6325（2015）09-1267-04

2015-02-11

2015-04-21

国家自然科学基金（31270543）;中央高校基本科研业务专项基金重大需求培育项目（lzujbky-2013-m04）